RELEVANZ VON ALKOHOL-ENTFERNUNGSANFÄLLEN BEI RODENTEN ZUM MENSCHLICHEN ZUSTAND
Obwohl Alkoholentzug-Anfälle bei Nagetieren kein perfektes Modell für Alkoholentzug beim Menschen darstellen Die verfügbaren Beweise zeigen, dass die Tiermodelle in vielerlei Hinsicht gültig sind. Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei den meisten Alkoholentzugsanfällen beim Menschen um generalisierte tonisch-klonische Anfälle. In ähnlicher Weise stellen die verschiedenen Formen von Alkoholentzugsanfällen bei Nagetieren generalisierte Krämpfe dar. Sowohl bei Menschen als auch bei Nagetieren tritt die höchste Inzidenz von generalisierten Anfällen im Zusammenhang mit Alkoholentzug zwischen 20 und 24 Stunden nach Beendigung des Alkoholkonsums auf. Zusätzlich zu den gemeinsamen Verhaltensmerkmalen sind die Gehirnsysteme, die Alkoholentzugsanfällen bei Menschen und Nagetieren zugrunde liegen, wahrscheinlich artübergreifend ähnlich. Es gibt keine kortikale paroxysmale Aktivität im Elektroenzephalogramm während auditorisch hervorgerufener tonisch-klonischer Alkoholentzugsanfälle bei Nagetieren (Hunter et al., 1973; Maxson und Sze, 1976). Epileptiforme Aktivität ist auch im Elektroenzephalogramm selten, das zwischen Episoden von tonisch-klonischen Anfällen mit Alkoholentzug beim Menschen aufgezeichnet wurde (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Das Fehlen einer kortikalen epileptischen Aktivität während des Alkoholentzugs deutet darauf hin, dass die Entzugsanfälle möglicherweise nicht durch kortikale Hypererregbarkeit ausgelöst werden, sondern auf die abnormale Funktion subkortikaler neuronaler Netzwerke zurückzuführen sind, die schließlich Anfallsentladungen im Kortex auslösen. Ein neuronales Netzwerk von Interesse ist der Hirnstamm-Hörweg, der an Nagetier-AGS beteiligt ist (siehe vorherige Diskussion). In der Tat wurden bei Menschen, die an Alkoholentzugsanfällen leiden, signifikante Anomalien der auditorisch hervorgerufenen Potentiale berichtet, einschließlich einer erhöhten Latenz bis zur Welle V, die nur bei Personen auftritt, die an Alkoholentzugsanfällen leiden (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984) ). IC-Neuronen sind die Hauptquelle für Welle V in auditorisch evozierten Potentialen des Hirnstamms (Hughes und Fino, 1985), was darauf hindeutet, dass Abnormalitäten in der Funktion von IC-Neuronen zur Entstehung von Alkoholentzugsanfällen beim Menschen beitragen können, wie angenommen wird Fall bei Nagetieren. In der Tat sind IC-Neuronen nicht nur ein Bestandteil des neuronalen Netzwerks für Alkoholentzugsanfälle, sondern es wird auch angenommen, dass sie eine wichtige Rolle bei anderen Epilepsiemodellen spielen und als kritischer Ort für die Entstehung von tonisch-klonischen Anfällen unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie angesehen werden (Faingold, 1999).
Neuronale Plastizitätsmechanismen können eine Rolle bei der Anfälligkeit für Alkoholentzugsanfälle bei Menschen und Nagetieren spielen. Beim Menschen sagt die Anzahl der Entgiftungen und nicht die absolute Menge des Alkoholkonsums am besten die Wahrscheinlichkeit nachfolgender Anfälle von Alkoholentzug voraus (Ballenger und Post, 1978). In ähnlicher Weise haben Studien an Nagetieren gezeigt, dass wiederholte Alkoholentzugserfahrungen die Schwere und Dauer nachfolgender Entzugsanfälle erhöhen. Dies war beispielsweise in der Studie von Becker und Hale (1993) der Fall, in der erwachsene männliche Mäuse durch Inhalation chronisch Ethanoldämpfen ausgesetzt waren. Tiere in einer Mehrfachentzugsgruppe erlebten drei 16-stündige Expositionsperioden, die durch 8-stündige Abstinenzperioden getrennt waren. Eine einzelne Entzugsgruppe erhielt eine einzelne 16-stündige Ethanolexposition. Der Schweregrad der HIC war in der Mehrfachentzugsgruppe signifikant höher als in der Einzelentzugsgruppe. In zusätzlichen Studien wurde festgestellt, dass Mäuse mit mehreren Entzugsepisoden anfälliger für durch Chemokonvulsiva induzierte Anfälle sind (Becker et al., 1998). Darüber hinaus fördern bei Ratten mehrere Entzugsepisoden aus der Behandlung mit chronischem Alkohol die Geschwindigkeit der Entwicklung von IC-Entzündungen, während sie gleichzeitig die Entwicklung von Amygdala- und Hippocampus-Entzündungen hemmen (Gonzalez et al., 2001; McCown und Breese, 1990). Diese Beobachtung liefert weitere Unterstützung für das Konzept, dass Hirnstammsysteme, die den IC umfassen, für die Auslösung von Alkoholentzugsanfällen entscheidend sind, während die Vorderhirnmechanismen, die „limbische“ Anfälle vermitteln (das Äquivalent komplexer partieller Anfälle beim Menschen), keine große Rolle spielen. Zumindest bei der Auslösung dieser Anfälle. Diese Schlussfolgerung steht im Einklang mit Beobachtungen aus Studien zum zerebralen Glukosestoffwechsel (siehe vorherigen Abschnitt mit dem Titel Stoffwechselveränderungen nach Alkoholentzug). Bei chronischen Alkoholabhängigen scheint es wahrscheinlich, dass entzündungsähnliche Effekte multipler Entgiftungen zu Übererregbarkeit führen in IC-Neuronen, die weiter für Entzugsanfälle prädisponieren (Duka et al., 2004).
Insgesamt stützen die verschiedenen in diesem Abschnitt diskutierten Beweislinien die Ansicht, dass die neuronalen Mechanismen, die den Alkoholentzug vermitteln, tonisch-klonisch sind Anfälle bei Menschen und Nagetieren sind ähnlich.Stellen die Tiermodelle geeignete Testsysteme zur Bewertung von Wirkstoffen dar, die bei der Behandlung von Alkoholentzugsanfällen beim Menschen nützlich sind? Die verfügbaren Daten legen nahe, dass die Modelle zur Identifizierung von Wirkstoffen verwendet werden können, die zur Verhinderung von Alkoholentzugsanfällen nützlich sind. Es kann jedoch Einschränkungen geben, wie durch die scheinbar schlechte Übereinstimmung zwischen der Wirksamkeit von Benzodiazepinen in den Modellen und ihrer Verwendung in der klinischen Praxis hervorgehoben wird . In den Vereinigten Staaten gelten Benzodiazepine als die Medikamente der Wahl zur Behandlung des Alkoholentzugs und zur Verhinderung des Auftretens von Anfällen (D „Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). In Europa sind Carbamazepin, Chlormethiazol und Valproat Benzodiazepine haben sich in einigen Tiermodellen für Alkoholentzugsanfälle als schützend erwiesen (Becker und Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), obwohl sie möglicherweise keine hohe Wirksamkeit aufweisen (siehe Tabelle 4). Tatsächlich Benzodiazepine Im Allgemeinen weisen Benzodiazepine in Modellen für tonische Anfälle wie dem maximalen Elektroschock-Test (siehe Tabelle 4) eine geringe Wirksamkeit auf. Obwohl die Medikamente auch eine paradoxe Verschlechterung hervorrufen können (Becker und Veatch, 2002), haben nicht alle Studien positive Ergebnisse erbracht (Mhatre et al., 2001), was darauf hinweist, dass bei der Verwendung von Benzodiazepinen für Alkohol Vorsicht geboten ist Ohol-Entgiftung. Alkoholentzug wurde mit Veränderungen in der Zusammensetzung der Untereinheiten von GABAA-Rezeptoren in Verbindung gebracht, einschließlich einer Erhöhung der Expression der α4-Untereinheit, die eine Benzodiazepin-Unempfindlichkeit verleiht (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003) ). Die klinische Erfahrung zeigt, dass Benzodiazepine das Risiko wiederkehrender Anfälle bei Patienten mit Alkoholentzugsanfall verringern (D Onofrio et al., 1999), so dass in der Praxis keine vollständige Benzodiazepinresistenz besteht. Andere GABAA-Rezeptormodulatoren als Benzodiazepine, von denen nicht erwartet wird, dass sie an Aktivität verlieren, könnten überlegene Therapeutika sein. Tatsächlich ist Chlormethiazol ein positiver Modulator von GABAA-Rezeptoren, der im Gegensatz zu Benzodiazepinen eine hohe Wirksamkeit bei der Verstärkung von GABAA-Rezeptoren aufweist, die α4-Untereinheiten enthalten (Usala et al., 2003). Es wurde gezeigt, dass Chlormethiazol vorübergehend vor Alkoholentzugsanfällen bei Mäusen schützt, denen die Exposition gegenüber inhaliertem Ethanol entzogen wurde (Green et al., 1990), und in Mitteleuropa stellt das Medikament den Standard für die Behandlung der akuten Behandlung des Alkoholentzugs dar (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Es ist interessant zu spekulieren, dass Chlormethiazol Benzodiazepinen in der Behandlung überlegen sein könnte Alkoholentzug aufgrund seiner Aktivität als Modulator von Benzodiazepin-unempfindlichen GABAA-Rezeptor-Isoformen.
Carbamazepin kann das Verlangen nach Alkohol nach dem Entzug verringern, es gibt jedoch nur wenige Hinweise darauf, dass es Anfälle und Delir verhindert. Tatsächlich war Carbamazepin inaktiv bei der Blockierung der mit Alkoholentzug verbundenen HIC bei Mäusen (Grant et al., 1992), und nur sehr hohe Dosen konnten die mit dem Entzug verbundene AGS bei Ratten unterdrücken (Chu, 1979). Interessanterweise schützt Phenytoin beim Menschen nicht wirksam vor dem Wiederauftreten von Alkoholentzugsanfällen (Rathlev et al., 1994). Das Tiermodell zeigt daher eine gute Übereinstimmung mit der klinischen Erfahrung. Valproat hat auch eine gewisse Schutzaktivität gegen alkoholentzugsbedingte HIC bei Mäusen (Goldstein, 1979), und Topiramat kann auch gegen eine erhöhte Anfallsanfälligkeit bei ethanolabhängigen Ratten schützen (Cagetti et al., 2004). Das Interesse an dem Potenzial von Gabapentin zur Behandlung des Alkoholentzugs nimmt zu, da in mehreren kleinen klinischen Studien ermutigende Ergebnisse erzielt wurden (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003). Tierstudien bestätigen, dass Gabapentin eine Schutzwirkung gegen Ethanolentzugsanfälle hat. Beispielsweise verringerte Gabapentin in Mäusen mit einem Alkoholentzug in Dosen von 50 bis 100 mg / kg die Inzidenz von AGS (Watson et al., 1997). Vigabatrin kann auch beim Alkoholentzug von Wert sein, Daten aus Tierstudien sind jedoch noch nicht verfügbar (Stuppaeck et al., 1996)