Basierend auf den neuen Erkenntnissen schlagen die Forscher ein komplexeres Modell für die Entstehung von Autismus vor.
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Es gibt kein Gen, das bei Mutation Autismus verursacht. In den letzten zehn Jahren haben Forscher Hunderte von Genvariationen identifiziert, die die Entwicklung des Gehirns auf eine Weise zu beeinflussen scheinen, die das Risiko für Autismus erhöht. Diese Wissenschaftler suchten jedoch hauptsächlich nach Varianten in der DNA, die die Bausteine von Proteinen direkt codieren. Eine neue Studie, die sogenannte nichtkodierende DNA untersucht, hat nun herausgefunden, dass Veränderungen in Regionen, die die Genaktivität regulieren, auch zu Autismus beitragen können. Und überraschenderweise wurden diese Variationen eher von Vätern geerbt, die nicht autistisch sind.
„Dies ist ein wirklich guter Artikel – er ist etwas provokativ und lässt uns über andere Wege nachdenken“, sagt Lucia Peixoto, a Der Neurowissenschaftler und Computerbiologe an der Washington State University in Spokane, der nicht an der Forschung beteiligt war. „Ich denke, dies ist ein großer Beitrag auf diesem Gebiet.“
Die Erforschung des genetischen Risikos für Autismus hat sich hauptsächlich darauf konzentriert, wie Mutationen, die spontan im Genom eines Individuums auftreten und nicht von einem Elternteil geerbt werden, stören proteinkodierende Regionen und führen zu dieser Erkrankung. Dies liegt daran, dass diese sporadischen Mutationen relativ große Auswirkungen haben und Studien gezeigt haben, dass solche Mutationen, obwohl sie einzeln selten sind, zusammen etwa 25% bis 30% der Fälle ausmachen, sagt Jonathan Sebat, Genetiker an der University of California in San Diego. Aber nur etwa 2% des Genoms bestehen aus Protein-kodierenden Bereichen. Laut Sebat wurde der große nichtkodierende Teil unserer DNA – früher oft als „Junk-DNA“ bezeichnet – in der Autismusforschung bisher ignoriert.
Sebats Team war besonders an den Teilen nichtkodierender DNA interessiert, die das Gen regulieren Expression. Sie untersuchten Gesamtgenomsequenzen aus 829 Familien, zu denen autistische Individuen, ihre nichtautistischen Geschwister und ihre Eltern gehörten. Die Beurteilung des Einflusses einzelner DNA-Basenänderungen ist in nichtkodierenden Regionen besonders schwierig, weshalb sie stattdessen größere Veränderungen identifizierten, sogenannte Strukturvarianten, bei denen große DNA-Sequenzen invertiert, dupliziert oder deletiert werden.
Jedes Individuum hat Tausende von Strukturvarianten in seinem Genom, daher haben die Forscher ihre Analyse eingegrenzt, um nur eine Handvoll regulatorischer Regionen zu untersuchen wo genetische Variationen am wahrscheinlichsten zu Störungen führten. Sie wählten diese aus, indem sie Regionen fanden, in denen die allgemeine Bevölkerung weniger Variationen aufweist als erwartet, was auf eine genetische Veränderung hindeutet s dort könnte schädlich sein. Dazu gehörten Stellen, die an der Regulierung der Genaktivität während der Entwicklung des Gehirns und der Initiierung der Transkription von Genen beteiligt sind. Die Wissenschaftler untersuchten dann, ob Strukturvarianten in diesen Regionen mit Autismus assoziiert waren, indem sie das Übertragungsmuster von den Eltern auf ihre Autisten untersuchten und nichtautistische Kinder. Forscher haben angenommen, dass Mütter eher autismusfördernde Genvarianten weitergeben. Dies liegt daran, dass die Autismusrate bei Frauen viel niedriger ist als bei Männern, und es wird angenommen, dass Frauen dieselben genetischen Risikofaktoren tragen können, ohne Anzeichen von Autismus zu haben. Wenn eine Mutter diese Gene an ihre Söhne weitergibt, sind sie nicht auf die gleiche Weise geschützt und daher betroffen.
Das Team stellte fest, dass Mütter nur die Hälfte ihrer Strukturvarianten an ihre autistischen Kinder weitergaben – Eine Häufigkeit, die allein durch Zufall zu erwarten wäre – was darauf hindeutet, dass von Müttern geerbte Varianten nicht mit Autismus in Verbindung gebracht wurden. Überraschenderweise haben Väter wesentlich mehr als 50% ihrer Varianten weitergegeben. Dies deutet darauf hin, dass autistische Kinder möglicherweise Risikovarianten in regulatorischen Regionen von ihren Vätern, aber nicht von ihren Müttern geerbt haben, berichten die Forscher heute in Science.
Um zu überprüfen, ob dieses Ergebnis Bestand hat, testete Sebats Team eine zweite, größere Stichprobe von 1771 Familien. Wieder einmal erhielten autistische Kinder mehr strukturelle Varianten von ihren Vätern, aber nicht von Müttern – obwohl der Effekt in dieser zweiten Stichprobe nicht ganz so groß war.
„Dies ist völlig entgegengesetzt zu … dem, was wir hatten zuvor angenommen „, sagt Sebat. Peixoto findet die väterliche Voreingenommenheit ebenfalls überraschend, obwohl sie bereits vermutete, dass die vererbte Komponente des Autismus in nichtkodierenden Regionen offensichtlicher sein würde. Im Vergleich zu Mutationen in proteinkodierenden Regionen haben Varianten in regulatorischen Regionen normalerweise“ kleinere aber additive Effekte. Und wenn Sie einen geringeren Effekt haben, ist es viel wahrscheinlicher, dass Sie von Generation zu Generation weitergeben.”
Basierend auf diesen Ergebnissen schlägt Sebat ein komplexeres Modell vor, wie Autismus entsteht, bei dem Mütter Mutationen weitergeben, die kodierende Regionen betreffen, die große Auswirkungen haben, vor denen Frauen geschützt sind, während Väter Varianten weitergeben, die betroffen sind nichtkodierende Regionen; Ihre Auswirkungen sind viel moderater und können nur in Kombination mit Risikovarianten von Müttern Symptome verursachen.
Dalila Pinto, Molekulargenetikerin an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York City, sagt, dass die Studie dies vorsieht „sehr aufschlussreiche vorläufige Ergebnisse.“ Sie sagte, sie werde interessiert sein zu sehen, ob die Ergebnisse in noch größeren Genomdatenbanken repliziert werden – und ob zusätzliche Varianten identifiziert werden. Peixoto stimmt zu: Obwohl die Forschung noch in einem frühen Stadium ist, sagt sie, „öffnet sie eine Tür in a andere Richtung. ”