Typický nebo klasický SCID
SCID může být zděděn jako autozomálně recesivní genetický znak nebo znak spojený s X. Lidské vlastnosti, včetně klasických genetických onemocnění, jsou výsledkem interakce dvou genů: jednoho získaného od otce a druhého od matky.
Recesivní genetické poruchy nastávají, když jedinec zdědí dvě kopie abnormálního stavu gen pro stejný znak, jeden od každého rodiče. Pokud jedinec zdědí jeden normální gen a jeden gen pro tuto nemoc, bude osoba nositelem této nemoci, ale obvykle nebude vykazovat příznaky. Riziko, že dva rodiče, kteří jsou nositeli, projdou pozměněným genem a budou mít postižené dítě, je 25% s každým těhotenstvím. Riziko mít dítě, které je nosičem jako rodiče, je 50% s každým těhotenstvím. Šance na to, aby dítě dostalo normální geny od obou rodičů, je 25%. Riziko je stejné pro muže i ženy.
SCID lze také zdědit jako poruchu spojenou s X. Genetické poruchy vázané na X jsou způsobeny abnormálním genem na chromozomu X a projevují se většinou u mužů. Ženy, které mají na jednom ze svých chromozomů X pozměněný gen, jsou nositeli této poruchy. Nosné ženy obvykle nevykazují příznaky, protože ženy mají dva chromozomy X a pouze jedna nese změněný gen. Muži mají jeden chromozom X, který je zděděn po jejich matce, a pokud muž zdědí chromozom X, který obsahuje pozměněný gen, dojde k rozvoji nemoci. Ženy nosící X-vázanou poruchu mají s každým těhotenstvím 25% šanci na to, že budou mít nosnou dceru jako samy, 25% šanci mít dceru bez nositele, 25% šanci mít syna postiženého touto chorobou a 25% šance mít nepostiženého syna. Pokud je muž s poruchou vázanou na X schopen se množit, předá změněný gen všem svým dcerám, které budou nositelkami. Muž nemůže předat gen vázaný na X svým synům, protože muži vždy předávají svůj chromozom Y místo chromozomu X mužským potomkům.
U novorozenců se SCID se objevují podobné příznaky včetně potíží s přibýváním na váze, průjmů a opakujících se infekcí. Existují čtyři hlavní kategorie typických nebo klasických SCID, na jejichž základě jsou imunitní buňky (T, B nebo NK buňky) defektní. Kategorie jsou nejdůležitější z hlediska léčby.
B-pozitivní, NK-negativní těžká kombinovaná imunodeficience (T-B + NK-SCID)
T-negativní, B-pozitivní, přirozený zabiják (NK) -negativní (T-B + NK-) SCID je typ SCID, ke kterému dochází, když T buňky a NK buňky nemohou reagovat na růstové faktory (cytokiny) potřebné pro vývoj a přežití v těle. Nejběžnější příčinou T-B + NK-SCID je X-vázaný recesivní SCID (X-SCID) způsobený změněným genem IL2RG nacházejícím se na X chromozomu. Gen IL2RG kóduje proteinovou podjednotku gama (yc) cytokinových receptorů pro interleukin (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 a IL-21. Receptor γc je defektní u chlapců s X-SCID a nemůže vysílat signály z růstových faktorů potřebných k výrobě funkčních T buněk a NK buněk. B buňky u těchto pacientů jsou také nefunkční bez pomoci T buněk.
T-B + NK-SCID mohou být také způsobeny autozomálně recesivními mutacemi v genu JAK3. Stejně jako v případě X-SCID potřebují T buňky a NK buňky v těle protein JAK3, aby reagovaly na růstové faktory potřebné pro vývoj a přežití v těle. Je známo, že vady genu JAK3 způsobují většinu autozomálně recesivních případů T-B + NK-SCID.
B-negativní, NK-pozitivní těžká kombinovaná imunodeficience (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID je způsoben vadou jak v T, tak v B buňkách, nikoli však v NK buňkách. T buňky a B buňky v těle potřebují k rozvoji a přežití růstové faktory i expresi receptoru antigenu. Každá T buňka nebo B buňka rozpoznává jedinečný antigen (část napadajících bakterií, hub nebo viru) prostřednictvím svého konkrétního receptoru antigenu. Buněčný aparát potřebný k vytvoření jedinečného receptoru antigenu zahrnuje geny aktivující rekombinázu 1 (RAG1) a 2 (RAG2). Mnoho mutací v RAG1 nebo RAG2 vede k nepřítomnosti nebo nefunkčnosti proteinu způsobujícího T-B-NK + SCID. Pokud mutace způsobí sníženou funkci proteinů RAG1 nebo RAG2, může dojít k atypickému nebo netěsnému SCID (viz níže).
Další vzácnější příčiny TB-NK + SCID jsou výsledkem defektů jiných genů receptor antigenu včetně genu DCLRE1C, který kóduje protein Artemis, zejména s vyšší frekvencí v jihozápadní domorodé populaci mluvící Athabascanem. Zřídka se uvádí, že i jiné poruchy citlivé na záření způsobené autozomálně recesivními geny (PRKDC, LIG4, NHEJ1) způsobují také T-B-NK + SCID. Toto jsou všechny autozomálně recesivní formy SCID.
B-negativní, NK-negativní těžká kombinovaná imunodeficience (TB-NK-SCID)
Nedostatek adenosindeaminázy je nejčastější příčinou TB -NK- SCID. ADA ‑ SCID, způsobený změněným genem ADA, je autozomálně recesivní.Jedinci s ADA ‑ SCID nemají žádné T, B nebo NK buňky, a proto mají sklon k bakteriálním, plísňovým a virovým onemocněním. Existují určité rozdíly v tom, kdy se u pacientů s ADA-SCID objeví příznaky v závislosti na konkrétním defektu genu ADA. U některých pacientů se příznaky objeví krátce po narození (časný nástup), u jiných později (opožděný nebo pozdní nástup). Jedinci se zpožděným ADA-SCID mohou být novorozeneckým screeningovým testem zmeškáni, protože mohou mít zjistitelný počet lymfocytů. K stanovení diagnózy je poté nutné funkční testování ADA.
Další forma TB-NK-SCID je způsobena mutacemi v adenylátkináze 2 (AK2), genu podílejícím se na vývoji lymfocytů a jiné bílé krve. buňky v kostní dřeni potřebné k boji proti infekci. Poruchy AK2 mají za následek těžkou formu SCID nazývanou retikulární dysgeneze a obvykle je doprovázena poruchami sluchu a nízkými neutrofily. Hluboká neutropenie vede k dřívějšímu riziku závažných infekcí.
B-pozitivní, NK-pozitivní těžká kombinovaná imunodeficience (T-B + NK + SCID)
Poruchy selektivní pouze pro T buňky způsobují T-B + NK + SCID a jsou výsledkem buď ztráty cytokinového (nebo růstového faktoru) receptoru nebo T buněčného receptoru antigenu, které jsou oba potřebné pro vývoj a přežití T buněk. Nejčastější formou této kategorie SCID je nedostatek alfa řetězce receptoru IL-7 (gen IL7R). U lidí je IL-7 rozhodující pro přežití T buněk, ale ne B buněk ani NK buněk. Bylo hlášeno, že vzácnější defekty ve složkách receptoru antigenu T buněk způsobují T-B + NK + SCID včetně mutací v CD3D, CD3E a CD247. Kromě toho gen PTPRC kóduje protein CD45, který je kritickým regulátorem receptoru antigenu T buněk. Bylo hlášeno několik případů mutací v genu PTPRC, které způsobují T-B-NK + SCID. Všechny tyto geny jsou autozomálně recesivní.
Děravý SCID (známý také jako Omennův syndrom nebo atypický SCID)
Někteří kojenci se SCID mohou mít detekovatelný nebo dokonce zvýšený počet T buněk ve stavu označován jako atypický nebo netěsný SCID. Tito pacienti mají pouze částečné defekty ve známých SCID způsobujících genech, které umožňují produkci malého počtu T buněk. Tyto T buňky neposkytují ochranu před infekcemi, ale jsou nadměrně aktivovány a způsobují zánět a poškození podobné autoimunitnímu onemocnění. Děravý SCID je klinický syndrom, který se vyskytuje u těžkých svědivých vyrážek, zvětšených lymfatických uzlin, sleziny a jater a chronického průjmu. Typicky netěsný SCID pochází z částečné funkce genů RAG1 nebo RAG2, ale byl popsán také v jiných formách SCID. Důležité je, že netěsný SCID musí být odlišen od štěpu mateřských T buněk, které mohou procházet placentou během těhotenství nebo porodu a v nepřítomnosti fetálních T buněk mohou u dítěte přetrvávat po narození. Tyto buňky mohou být pro kojence destruktivní a způsobovat podobné příznaky, které dále komplikují diagnostiku.
Varianta SCID (trvale nízký počet T-buněk, ale bez defektu u známých genů SCID)
screening novorozenců zvýšil detekci kojenců s trvale nízkými T-buňkami bez známého defektu známého genu SCID. Tyto děti vyžadují zvláštní pozornost pro další zpracování a správu a mohou představovat kombinovanou imunodeficienci nebo poruchu podobnou SCID.