V květnu 1999 byla členkou posádky Discovery STS-96, která provedla první dokování na Mezinárodní vesmírnou stanici (ISS). ISS se poté skládala pouze ze dvou modulů, ruské Zaryi a americké jednoty. Discovery nesl zásoby na ISS, aby byl připraven na to, aby tam astronauti zůstali. Rovněž nesl dva jeřáby, které se připevnily k exteriéru stanice a které by se používaly při stavbě zbytku stanice. Dva astronauti, Tamara Jernigan a Daniel Barry, provedli téměř osmhodinovou vesmírnou procházku k instalaci jeřábů, zatímco Ochoa jim pomáhal s robotickým ramenem Discovery. Ochoa se vrátil na ISS v dubnu 2002 na misi STS-110 raketoplánu Atlantis. Byl přidán první krov, který tvořil rám ISS; Ochoa a astronaut Daniel Bursch pomocí robotického ramene stanice zvedli krov z nákladového prostoru Atlantis a připevnili jej ke stanici. Na svých čtyřech vesmírných letech Ochoa strávila ve vesmíru více než 40 dní.
V roce 2007 se Ochoa stala zástupkyní ředitele Johnsonova vesmírného střediska v Houstonu v Texasu a o šest let později byla povýšena na pozici ředitele. Byla druhou ženou na tomto postu a první hispánskou. Během svého funkčního období dohlížela zejména na práce na Orionu, který měl podle plánu cestovat dále než ostatní kosmické lodě s posádkou, což umožňovalo lidské zkoumání takových destinací, jako je Mars. Ochoa odešel z Johnson Space Center v roce 2018 a stal se místopředsedou Národní vědecké rady (NSB), která provozuje Národní vědeckou nadaci. V roce 2020 se stala předsedkyní NSB.