Neurofibromatóza typu 1 (NF1) a typu 2 (NF2) jsou dědičné neurokutánní poruchy jako autozomálně dominantní genetické syndromy. Autozomálně dominantní genetický přenos naznačuje, že pro fenotypovou expresi je vyžadována jedna kopie pozměněného genu. Autozomálně dominantní syndromy se vyznačují vysokou mírou mutačních změn, ke kterým u jedince dochází poprvé. NF1 a NF2 se liší podle věku klinického nástupu, klinických projevů, genových lokusů a produktů genových proteinů; v obou případech však mají pozměněné genové produkty důležitou roli v dysregulaci supresi nádoru. Tento článek se zaměřuje na genetiku NF1 a NF2.
Neurofibromatóza typu 1
Neurofibromatóza typu 1 (NF1), známá také jako periferní neurofibromatóza nebo von Recklinghausenova choroba, je autozomálně dominantní genetická stav způsobený mutací nebo delecí genu NF1. K ovlivnění jedince je zapotřebí pouze jedna kopie mutovaného nebo odstraněného genu NF1. Potomci postiženého jedince mají 50% riziko zdědění změněného genu NF1; fenotyp jedinců s NF1 je však velmi variabilní, dokonce i mezi geneticky příbuznými členy rodiny.
Produktem genu NF1 je cytoplazmatický protein zvaný neurofibromin 1, který má různé funkce v mnoha různých tkáních. I když nejsou známy všechny funkční aspekty neurofibrominu 1, aktivuje ras-GTPázu. Ras-GTPáza je součástí rodiny příbuzných proteinů, které jsou univerzálně exprimovány v buňkách a podílejí se na buněčné signální transdukci. Kaskádový efekt nastává, když je ras-GTPáza „zapnuta“ příchozími signály, což vede k aktivaci dalších proteinů, které zase aktivují geny odpovědné za růst a diferenciaci buněk.
Mutace v genech ras mohou způsobit trvalou aktivaci proteinů ras. K neúmyslné a hyperaktivní signalizaci uvnitř buněk dochází navzdory nedostatku naprogramovaných příchozích signálů. Následkem toho hyperaktivní signalizace ras-GTPázy vede k růstu nádoru. Připojení neurofibrominu 1 / ras-GTPázy hraje roli v řízení buněčné proliferace a v potlačení buněčného přemnožení.
Fenotyp NF1 je výsledkem mutací ztráty funkce NF1 genu, a tedy absence neurofibrominu 1. Tato genetická mutace je vrozený a klinické příznaky se objevují na počátku života a trvají mnoho let.
Gen NF1 je cytogeneticky umístěn na dlouhém (q) rameni chromozomu 17, v pásmu 11,2 (17q11.2). Více než 1 000 patogenních alelických variant th Byl identifikován gen. Mnohé z těchto variant jsou pro rodinu jedinečné. Mutace, které byly pozorovány v genu NF1, zahrnují stop mutace, substituce aminokyselin, inzerce, delece (částečné nebo celé) a hrubé chromozomální přesmyky. Většina variant zahrnuje značné zkrácení neurofibrominu 1, často kvůli změně sestřihu messenger ribonukleové kyseliny (mRNA). U pacientů s NF1, kteří mají deleci celého genu NF1 (asi 4–5% jedinců s NF1), se zdá, že se u nich vyvine závažnější fenotyp než u pacientů s částečnou delecí genu.
De novo mutace způsobují až 50% nových případů NF1. Genové lokusy NF1 mají vyšší rychlost spontánních mutací než většina genových lokusů. Genové lokusy obvykle obsahují desítky tisíc párů bází; gen NF1 má velmi velký lokus (asi 350 000 párů bází nebo 350 kilobází), což může odpovídat za pozorované případy de novo.
Fenotyp NF1 je vysoce penetrační (tj. Téměř všichni jedinci s mutací genu NF1 mají některé fenotypové znaky syndromu). Široká škála exprese existuje také u lidí s diagnostikovaným NF1 (tj. Existují různé stupně klinické závažnosti, rozdíly jsou patrné dokonce i ve stejné rodině).
Vzhledem k vysoce penetrantní povaha NF1, jedinci, kteří mají pozměněný gen NF1, se nakonec projeví určitým klinickým rysem tohoto neurokutánního syndromu a jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku benigních a / nebo maligních nádorů. Benigní nádory pozorované u osob s NF1 zahrnují kožní neurofibromy, plexiformní neurofibromy a gliomy optického nervu. Nádory periferního nervu jsou častými maligními novotvary vyskytujícími se u pacientů s NFI, které se vyskytují v 10% případů.
Genové klonování umožnilo vývoj výzkumných modelů myší a zebrafish s mutacemi zárodečné linie NF1. Tento výkon genetického inženýrství může v konečném důsledku zlepšit znalosti o patogenezi NF1 a také generovat léčbu této nemoci.
U malé skupiny jedinců byla popsána „mírná neurofibromatóza“, tj. syndrom podobný NF1 způsobený mutací genu SPRED1.Gen SPRED1 je cytogeneticky umístěn na dlouhém (q) rameni chromozomu 15 (15q13.2). Jedinci s tímto syndromem nemají NF1, ale místo toho mají geneticky odlišnou poruchu, Legiusův syndrom. Asi 5% pacientů s fenotypem podobným NF1 bez identifikované mutace genu NF1 má Legiusův syndrom.
Gen SPRED1 kóduje protein Spred-1. Tento genový produkt pomáhá regulovat signální dráhu ras / MAPK, která hraje roli v buněčné proliferaci a diferenciaci, buněčném pohybu a apoptóze (programovaná buněčná smrt). Vzhledem k tomu, že existuje fenotypové překrývání s NF1, může být pacientům původně diagnostikován NF1 na základě kožních nálezů, jako jsou vícečetné skvrny v kavárně-au-lait a axilární a / nebo tříselné pihy. U jedinců s Legiovým syndromem se však nevyvinou vícečetné kožní neurofibromy nebo optické gliomy, protože na rozdíl od NF1 v tomto syndromu chybějí tumorigenní projevy.
Studie Santoro et al naznačila, že polymorfismus rs35857561 v MRVI1 může u evropských pacientů s NF1 zanechat náchylné k rozvoji moyamoyova syndromu. Ve studii bylo provedeno sekvenování celého exomu na dvou rodinách, původem z Evropy (italského a německého původu), které byly vybrány, protože rodinným příslušníkům byla diagnostikována NF1 komplikovaná moyamoyou. Cílem bylo identifikovat možné genetické modifikátory nezávislé na lokusu NF1, které mohou souviset s patogenezí syndromu moyamoya. Autoři zjistili, že substituce p.P186S (rs35857561) v MRVI1 segregovala s moyamoyovým syndromem v obou rodinách a může být faktorem genetické citlivosti pro tento syndrom.
Neurofibromatóza typu 2
Neurofibromatóza typu 2 (NF2), nazývaná také bilaterální akustická neurofibromatóza nebo centrální neurofibromatóza, je autozomálně dominantní genetický syndrom způsobený mutací v nebo deleci genu NF2. Gen NF2 kóduje cytoskeletální protein neurofibromin 2 a je cytogeneticky umístěn na dlouhém (q) rameni chromozomu 22, v pásmu 12.2 (22q12.2). K ovlivnění jedince je zapotřebí pouze jedna kopie mutovaného genu NF2. Stejně jako u NF1 mají potomci jedince s NF2 50% riziko zdědění změněného genu. Mutace de novo se vyskytuje asi u 50% jedinců s NF2; somatický mozaismus je vidět u 25–30% těchto případů de novo.
NF2 se vyznačuje vestibulárními schwannomy (také nazývanými akustické neuromy), což jsou benigní, pomalu rostoucí tumory osmého lebečního nervu. Meningiomy, ependymomy a schwannomy jiných hlavových a periferních nervů se také vyskytují. Maligní astrocytomy jsou velmi vzácné, ale byly hlášeny. NF2 je považována za chorobu začínající u dospělých, protože věk při nástupu příznaků je mezi 18 a 24 lety. Příznaky u mladých jedinců s NF2 mohou zahrnovat zadní subkapsulární zakalení čočky a / nebo šedý zákal. Ve věku 30 let se však téměř u všech jedinců s NF2 vyvinuly bilaterální vestibulární schwannomy.
NF2 charakterizuje úplná penetrace a variabilní výraz. Velikost, umístění a počet nádorů se u postižených jedinců liší. I když jsou tyto nádory benigní, jejich anatomické umístění a početnost způsobují významnou morbiditu a časnou úmrtnost; průměrná délka života u osob s NF2 je 36 let.
Neurofibromin 2 se také nazývá merlin (protein podobný moesinu-ezrin-radixinu), což označuje jeho podobnost s cytoskeletálně asociovanými proteiny. Název schwannomin byl také navržen, aby rozpoznal roli neurofibrominu 2 v prevenci tvorby schwannomu. Merlin je nezbytný pro regulaci kontaktně závislé inhibice buněčné proliferace. Funguje na rozhraní adheze buňka-buňka, v transmembránové signalizaci a v aktinovém cytoskeletu. Merlin je také protein potlačující nádor. Je převážně exprimován v neuronech, Schwannových buňkách, oligodendrocytech a leukocytech.
Asi 90% mutací genu NF2 vede ke kompromitovanému proteinovému produktu. V této situaci nefunkční merlin nemůže zabránit růstu nádoru, což umožňuje rychlému a nekontrolovatelnému množení buněk, zejména Schwannových. Je proto pochopitelné, že vestibulární schwannomy jsou nejčastějšími benigními nádory diagnostikovanými u osob s NF2.
Studie Pemova a kol. naznačila, že u NF2 je iniciace spinálních a lebečních meningiomů řízena zásadně, nebo možná pouze, somatickou inaktivací genu NF2 a akumulací variant počtu kopií spíše než bodových mutací pravděpodobně vede k progresi těchto nádorů.
NF2 je klinická diagnóza. U postižených pacientů, kteří mají pozitivní rodinnou anamnézu, lze mutaci v genu NF2 nalézt pomocí sekvenční analýzy nebo skenování mutací a prostřednictvím testování duplikace / delece.Prenatální testování lze provést u těhotenství, u nichž je potomstvo vystaveno zvýšenému riziku NF2, pokud je známa rodinná specifická mutace způsobující onemocnění nebo pokud byla provedena analýza vazby u geneticky příbuzných členů rodiny.