Již v polovině šestnáctého století se začal zakořenit zájem o kanál napříč středoamerickým šípem, především z obchodní zájmy. Následný objev zlata v Kalifornii v roce 1848 dále podnítil zájem o propojení Atlantického a Tichého oceánu a vedl k výstavbě Panamské železnice, která začala fungovat v roce 1855. Několik pokusů Francie postavit kanál v letech 1881 až 1894 selhalo kvůli ke kombinaci finančních krizí a zdravotních rizik, včetně malárie a žluté zimnice, které vedly ke smrti tisíců francouzských pracovníků.
Když se Roosevelt stal prezidentem v roce 1901, bylo rozhodnuto uspět tam, kde ostatní selhali. Na základě doporučení, které Mahan uvedl ve své knize The Influence of Seapower upon History, se snažil dosáhnout výstavby kanálu ve Střední Americe, a to především z vojenských důvodů spojených s říší, ale také z důvodů mezinárodního obchodu. Nejstrategičtějším bodem stavby byl napříč padesátikilometrový Panamský průliv, který byl na přelomu století součástí kolumbijského národa. Roosevelt vyjednával s vládou Kolumbie, někdy hrozil, že projekt odvede a staví přes Nikaraguu, dokud Kolumbie nesouhlasí se smlouvou, která by Spojeným státům poskytla pronájem pozemků přes Panamu výměnou za platbu 10 milionů dolarů a další 250 000 $ roční poplatek za pronájem. Záležitost však zdaleka nebyla urovnána. Kolumbijský lid byl pobouřen nad ztrátou své země pro USA a viděl platbu jako příliš nízkou. Kolumbijský senát, který byl ovlivněn veřejným pobouřením, smlouvu odmítl a informoval Roosevelta, že nebude žádný kanál.
Neohrožený Roosevelt se rozhodl nyní ovládnout „velkou hůl“. V komentářích pro novináře dal jasně najevo, že Spojené státy budou silně podporovat panamský lid, pokud se rozhodnou vzbouřit proti Kolumbii a utvořit si vlastní národ. V listopadu 1903 dokonce vyslal na pobřeží Kolumbie americké bitevní lodě, zdánlivě pro praxi jak se rozvinula panamská revoluce. Válečné lodě účinně blokovaly Kolumbii v přesunu dalších vojsk do regionu, aby potlačily rostoucí panamské povstání. Do týdne Roosevelt okamžitě poznal novou zemi Panamy, přivítal je světovému společenství a nabídl jim stejné podmínky – 10 milionů dolarů plus roční poplatek za pronájem 250 000 dolarů – předtím nabídl Kolumbii. Po úspěšné revoluci se Panama stala americkým protektorátem a zůstala jím až do roku 1939.
Jakmile bylo zajištěno panamské vítězství, s Americká podpora, stavba kanálu byla zahájena v květnu 1904. V prvním roce provozu Spojené státy pracovaly především na budování zastaralé bydlení, bufety, sklady, dílny a další prvky infrastruktury, které předchozí francouzské snahy nezohlednily. A co je nejdůležitější, zavedení fumigačních systémů a moskytiér po objevu role komárů při šíření malárie a žluté zimnice Dr. Waltera Reeda snížilo úmrtnost a obnovilo rodící se morálku mezi pracovníky a supervizory narozenými v Americe. Současně s výstavbou kanálu plánovala nová vlna amerických inženýrů. I když se rozhodli postavit spíše plavební systém než kanál na úrovni moře, museli dělníci ještě vykopat přes 170 milionů kubických yardů Země pomocí více než stovky nových parních lopat na kolejích. Roosevelt, nadšený touto prací, se stal prvním sedícím americkým prezidentem, který opustil zemi, když byl ve funkci. Odcestoval do Panamy, kde navštívil staveniště, otočil se u parní lopaty a odstranil nečistoty. Kanál se otevřel v roce 1914 a trvale změnil vzorce světového obchodu a vojenské obrany.
Díky opakujícím se sesuvům půdy byl výkop Culebra Cut jedním z technicky nejnáročnějších prvků při stavbě Panamského průplavu.