Inhalační látky jsou používány jako drogy k zneužívání velkým počtem lidí na celém světě. Tyto látky se vyskytují v mnoha levných a legálně dostupných komerčních (ředidla, benzín a lepidla atd.), Které jsou široce dostupné v supermarketech, na pracovištích a online (Ridenour et al., 2007). Ve Spojených státech amerických přibližně 5,2% teenagerů uvedlo užívání inhalačních léků alespoň jednou za život (Johnston et al., 2014). Těkavé sloučeniny lze inhalovat různými způsoby, které se označují jako „čichání“, „šňupání“, „huffing“ a „pytlování“. Doba inhalace je obvykle několik minut (10–15 minut). Během tohoto období však lze inhalovat vysokou koncentraci rozpouštědel (nad 6000 ppm) a tuto rutinu lze provádět několikrát denně (Bowen et al., 2006).
Inhalace rozpouštědel zhoubné účinky na mozek, způsobují závažné systémové poruchy a zvyšují riziko sebevraždy a smrti (Ridenour et al., 2007). Zneužívání rozpouštědel může vést k neurologickým poruchám, včetně psychiatrických onemocnění, jako je deprese, úzkost, bipolární porucha nálady a závislost (Ridenour et al., 2007). Dlouhodobá expozice organickým rozpouštědlům může také způsobit chronickou encefalopatii, která je charakterizována abnormalitami v mozkových strukturách a kognitivní dysfunkcí (Ramcharan et al., 2014).
Obvykle vede komerční zneužívání rozpouštědel k expozici několik těkavých látek, jako je toluen, n-hexan, xylen a benzen. To ztěžuje studium neurotoxických účinků jednotlivých složek (Ramcharan et al., 2014). Vědci proto musí studovat účinky každého rozpouštědla, aby objasnili jejich roli při degeneraci mozku a neurologickém poškození.
Cyklohexan je těkavá látka, která se podílí na kognitivním zhoršení (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Zpočátku byl cyklohexan považován za bezpečnou náhražku benzenu a toluenu kvůli jeho nedostatku karcinogenních účinků a nízké toxicitě (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Cyklohexan je však silně lipofilní molekula, která může snadno difundovat nervovou tkání a cílit na mnoho oblastí mozku (obrázek 1). Vliv inhalace cyklohexanu na nervový systém byl nejprve hodnocen u pracovníků obuvi. Po 6hodinové expozici nízkým hladinám tohoto rozpouštědla se u subjektů rozvinulo tlumené vidění (Yasugi et al., 1994), ospalost, závratě, slabost končetin, senzorické poruchy (hypoestézie a parestézie) a motorická dysfunkce mediánu, ulnární a peroneální nervy (Mutti a kol., 1982; Yuasa a kol., 1996). Dobrovolníci vystavení střední koncentraci cyklohexanu (250 ppm) uváděli vyšší výskyt bolesti hlavy, sucha v krku a poruchy verbální paměti než subjekty vystavené velmi nízkým koncentracím sloučeniny (25 ppm; Lammers et al., 2009). V této studii Lammers et al. (2009), koncentrace cyklohexanu odpovídaly typickým úrovním expozice na pracovišti. Účinky rekreačních dávek cyklohexanu (často nad 6000 ppm) však zůstávají neznámé. Identifikace minimální koncentrace cyklohexanu, která produkuje nervovou degeneraci, by pomohla regulačním orgánům stanovit limity koncentrace tohoto rozpouštědla v komerčně dostupných produktech.
Obrázek 1. Chování a histologické změny pozorované po inhalaci cyklohexanu u lidí a hlodavců.
Mezi klinické příznaky zneužívajících látek patří poruchy motoriky, euforie, excitabilita, ataxie a deprese. Rozpouštědla, jako je toluen a trichlorethylen (TCE), vykazují dvoufázové křivky reakce na dávku charakterizované motorickou excitací při nízkých úrovních expozice a motorickým poškozením, sedací a anestezií při vysokých úrovních expozice (Bowen et al., 2006). Je zajímavé, že podobný dvoufázový účinek reakce na dávku byl popsán u myší vystavených cyklohexanu a je spojen s neurohistologickými změnami (Campos-Ordonez et al., 2015). Dále tato těkavá rozpouštědla produkují dramatické strukturální změny v mozku, včetně atrofie mozkové kůry, bílé hmoty, corpus callosum, hipokampu, mozkového kmene, mozečku, bazálních ganglií, červených jader a substantia nigra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Experimentální modely expozice toluenu, 1-brompropanu, TCE a dichlormethanu odhalily přítomnost reaktivity astrocytů a mikrogliální reakci v hipokampu, mozečku a mozkové kůře. Astrogliální odpověď na urážky mozku je charakterizována zvýšenou buněčnou proliferací, hypertrofií a zvýšenou expresí gliového fibrilárního kyselého proteinu (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).Pro srovnání je mikrogliální odpověď charakterizována dramatickými morfologickými změnami, které zahrnují přechod k améboidní morfologii a snížení buněčných procesů (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Cyklohexan v koncentracích typických pro tyto látky užívané rekreačními uživateli drog (9 000 ppm) také indukuje reakci gliových buněk v hipokampu (Campos-Ordonez et al., 2015). Astrocytové a mikrogliální reakce mohou mít na CNS dvojí a protichůdné účinky. Tyto buňky mohou být neuroprotektivní, protože vylučují několik neurotrofních faktorů a odstraňují toxiny (Gonzalez-Perez et al., 2015). Tyto buňky však mohou mít také neurotoxický účinek, protože vylučují zánětlivé cytokiny a produkují oxid dusnatý a další reaktivní formy kyslíku (ROS), které vedou k poškození neuronů a buněčné smrti (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Molekulární mechanismy, které jsou základem cytoarchitekturních změn v mozku uživatelů rozpouštědel, jsou nejasné. Nedávná studie však zjistila, že cyklohexan podporuje nadměrnou expresi AP endonukleázy 1 (APE1) v hipokampu. Tento protein aktivuje buněčnou reakci na oxidační stres a reguluje transkripci genů podílejících se na přežití neuronů a opravě DNA (Campos-Ordonez et al., 2015). To naznačuje, že cyklohexan narušuje redoxní rovnováhu v buňkách a ovlivňuje schopnost tkáně detoxikovat ROS. Akumulace ROS způsobuje buněčnou dysfunkci poškozením membrán, lipidů, proteinů, mitochondrií a DNA. K objasnění úlohy ROS v neurodegeneraci vyvolané cyklohexanem jsou však zapotřebí další studie.
Rostoucí používání cyklohexanu jako relativně bezpečné náhrady benzenu nebo toluenu v mnoha komerčních výrobcích, včetně elektronických cigaret, vyžaduje lepší pochopení biologických účinků tohoto rozpouštědla. Pohled na buněčné a molekulární mechanismy nervové degenerace vyvolané cyklohexanem pomůže minimalizovat potenciální riziko spojené se záměrným nebo náhodným vdechováním této těkavé sloučeniny.
Autorské příspěvky
TC: Práce koncepce a psaní rukopisů. OG: Pracovní koncepce, psaní rukopisů a financování.
Prohlášení o střetu zájmů
Autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by bylo možné chápat jako potenciální střet zájmů.
Poděkování
Rádi bychom poděkovali společnosti Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) za podporu.