Kline na filmové premiéře No Strings Attached v lednu 2011
V roce 1970 získal Kline stipendium na nově vytvořenou dramatickou divizi na Juilliard School v New Yorku. V roce 1972 se připojil k dalším absolventům Juilliardu, včetně Patti LuPone a Davida Ogdena Stiersa, a založil společnost City Center Acting Company (nyní The Acting Company) pod záštitou Johna Housemana.
Společnost cestovala napříč USA hrající Shakespearovy hry, další klasická díla a muzikál The Robber Bridegroom, zakládající jednu z nejoceňovanějších skupin amerického repertoárového divadla. Na Juilliard studoval zpěv u Beverley Peck Johnson.
V roce 1976 Kline opustil The Acting Company a usadil se v New Yorku, kde se krátce objevil jako postava „Woody Reed“ v dnes již neexistující telenovele Hledání zítřka. Následoval to návratem na jeviště v roce 1977, kde hrál Clym Yeobright naproti Donně Theodore jako Eustacia Vye v produkci Divadla Hudson Guild Theater Dance on a Country Grave, hudební verze Kellyho Hamiltona Thomase Hardyho Návrat domorodce. V roce 1978 hrál roli Bruce Granita, karikatura idol matinée, v Harolu Prince’s On the Twentieth Century, za kterou získal svou první cenu Tony. V roce 1981 se Kline objevil s rockovou divou Lindou Ronstadt a zpěvákem Rexem Smithem v inscenaci Gilberta a Sullivana Piráti z Penzance na newyorském Shakespearově festivalu a získal další cenu Tony za nejlepší hlavní mužský herecký výkon v muzikálu. komicky temperamentní ztvárnění Pirátského krále. V roce 1983 hrál roli ve filmové verzi muzikálu, také s Ronstadtem, Smithem a Angelou Lansburyovou, která měla omezené divadelní představení.
V následujících letech se Kline mnohokrát objevil v New Yorku Produkce Shakespearových slavností na Shakespearových slavnostech, včetně hlavních rolí ve filmech Richard III (1983), Mnoho povyku pro nic (1988), Henry V (1984) a dvě inscenace Hamleta v letech 1986 a 1990 (které také režíroval). Videopáska s produkcí z roku 1990 byla vysílána na PBS.
Objevil se také v inscenaci Lincoln Center, která spojila dvě části Jindřicha IV na Broadwayi v divadle Vivian Beaumont Theatre v roce 2003 jako Falstaff. Kline byl nominován na cenu Tony v roce 2004, herec ve hře.
Kline, který kritizoval divadelní kritik New York Times Franka Riche za svůj herecký výkon, se Kline nakonec pustil do filmu v roce 1982 v Sophie. s Choice. Získal prestižní roli utrápeného a náladového Nathana naproti Meryl Streepové. Streep získala Oscara za svůj výkon ve filmu. Kline byl nominován na cenu Zlatý glóbus z roku 1983 (Nová hvězda roku) a cenu BAFTA za Nejvýznamnější nováček ve filmu.
Během 80. a počátku 90. let natočil Kline několik filmů s režisérem Lawrencem Kasdanem, například The Big Chill, Silverado, Grand Canyon, I Love You to Death a French Kiss. hrál Donalda Woodse ve filmu Cry Freedom Richarda Attenborougha naproti Denzelovi Washingtonovi o přátelství mezi aktivistou Stephenem Bikem a editorem Donaldem Woodsem.
V roce 1989 získal Kline Oscara za nejlepší vedlejší roli za roli v Britech komedie Ryba jménem Wanda, ve které bolestně hrál nešikovný americký bývalý násilník CIA naproti britskému obhájci Johna Cleese a britskému právníkovi Jamie Lee Curtisovi „femme fatale / con woman“. V roce 2000 americký filmový institut zařadil film na 21. místo ze 100 let … 100 smíchů AFI. Svou první dabingovou roli hrál v Louskáčkovi v roce 1993 a také v roli kapitána Phoebuse v Disney 1996 film The Hunchback of Notre Dame.
Mezi další ocenění patří ceny Drama Desk Awards, ceny Zlatý glóbus, cena Gothamu, cena Chasty Pudding Theatricals Man of the Year a celoživotní dílo Mezinárodního filmového festivalu v St. Louis. Ocenění. Byl uveden do síně slávy amerického divadla v roce 2003. Má hvězdu na chodníku slávy v St. Louis. Filmoví recenzenti chválili Kline. Kritik Newsday Lynn Darling napsal 13. července 1988, že Kline „prokázal se stal jedním z nejtalentovanějších a nejuniverzálnějších amerických herců své generace. “
Kline hrál hlavní roli ve filmu Král Lear ve Public Theatre a převzal hlavní roli v Broadwayské inscenaci Cyrano de Bergerac naproti Jennifer Garner. Ta výroba byla nucena dočasně ukončit a pouze 11 představení v důsledku stávky na Broadwayské scéně, ale následně znovu otevřeno. Cyrano byl natočen v roce 2008 a vysílán jako součást seriálu PBS „Great Performances“ v lednu 2009.
V lednu 2008 získal Kline cenu Screen Actors Guild za ztvárnění Jaques ve filmu Kennetha Branagha As Líbí se vám to, převzato z Shakespearovy hry. Film měl divadelní premiéru v Evropě v roce 2006. Obešel divadla a byl poslán přímo do HBO v USA.Klinův film The Conspirator měl premiéru na Mezinárodním filmovém festivalu v Torontu v roce 2010 a byl popsán jako „staromódní historický thriller“. Většina kritiků jej přijala dobře. Kline také hrál v komedii Darling Companion z roku 2012 po boku Diane Keaton. V roce 2017 se Kline vrátil na Broadway v obrození hry Současný smích, za kterou získal třetí cenu Tony.
V prosinci 2004 se Kline stala 2272 příjemcem hvězdy na hollywoodském chodníku slávy, za jeho příspěvky do filmového průmyslu na 7000 Hollywood Boulevard.