Užívání následujících léků je přísně kontraindikováno vzhledem k možnosti závažných účinků lékových interakcí:
Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin
U pacientů současně užívajících klarithromycin a cisaprid byly hlášeny zvýšené hladiny cisapridu. To může mít za následek prodloužení QT a srdeční arytmie včetně komorové tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány u pacientů současně užívajících klarithromycin a pimozid (viz bod 4.3).
Bylo hlášeno, že makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu, což vede ke zvýšeným hladinám terfenadinu, které jsou občas spojovány se srdečními arytmiemi, jako je prodloužení QT intervalu, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsades de pointes (viz bod 4.3). V jedné studii se 14 zdravými dobrovolníky mělo souběžné podávání klarithromycinu a terfenadinu za následek 2 až 3násobné zvýšení sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a prodloužení QT intervalu, což nevedlo k žádnému klinicky zjistitelnému účinku. . Podobné účinky byly pozorovány při současném podávání astemizolu a jiných makrolidů.
Ergotní alkaloidy:
Postmarketingové zprávy naznačují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní toxicita na námele charakterizovaná vazospazmem a ischemií končetin a dalších tkání včetně centrálního nervového systému. Současné podávání klarithromycinu a námelových alkaloidů je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Perorální midazolam
Pokud byl midazolam podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), byla AUC midazolamu 7krát zvýšena po perorálním podání midazolamu. Současné podávání perorálního midazolamu a klarithromycinu je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
Současné užívání klarithromycinu s lovastatinem nebo simvastatinem je kontraindikováno (viz 4.3 ), protože tyto statiny jsou značně metabolizovány CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich plazmatickou koncentraci, což zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem v průběhu léčby přerušena.
Při předepisování klarithromycinu statiny je nutná opatrnost. V situacích, kdy nelze zabránit současnému užívání klarithromycinu se statiny, se doporučuje předepsat nejnižší registrovanou dávku statinu. Lze zvážit použití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. Fluvastatin). Pacienti by měli být sledováni kvůli známkám a příznakům myopatie.
Účinky jiných léčivých přípravků na klarithromycin
Léky, které jsou induktory CYP3A (např. Rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka) „Sladina“) může indukovat metabolismus klarithromycinu. To může vést k subterapeutickým hladinám klarithromycinu vedoucím ke snížené účinnosti. Dále může být nutné sledovat plazmatické hladiny induktoru CYP3A, které lze zvýšit díky CYP3A klarithromycinem (viz také relevantní informace o přípravku pro podávaný inhibitor CYP3A4). Současné podávání rifabutinu a klarithromycinu vedlo ke zvýšení rifabutinu a snížení sérových hladin klarithromycinu spolu se zvýšeným rizikem uveitidy.
Je známo nebo existuje podezření, že ovlivňují cirkulující koncentrace klarithromycinu u následujících léků; může být nutné upravit dávkování klarithromycinu nebo zvážit alternativní léčbu ed.
Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin
Silné induktory metabolického systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlit metabolismus klarithromycin, a tím snižovat plazmatické hladiny klarithromycinu, zatímco zvyšuje hladiny 14-OH-klarithromycinu, metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní. Vzhledem k tomu, že mikrobiologické aktivity klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu se u různých bakterií liší, může dojít ke zhoršení zamýšleného terapeutického účinku při současném podávání klarithromycinu a induktorů enzymů.
Etravirin
Clarithromycin expozice byla snížena o etravirin; koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu, však byly zvýšeny.Protože 14-OH-klarithromycin má sníženou aktivitu proti komplexu Mycobacterium avium (MAC), celková aktivita proti tomuto patogenu může být změněna; při léčbě MAC by proto měly být zváženy alternativy klarithromycinu.
Flukonazol
Současné podávání flukonazolu 200 mg denně a klarithromycinu 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrná minimální koncentrace klarithromycinu v ustáleném stavu (Cmin) 33% a plocha pod křivkou (AUC) 18%. Rovnovážné koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu nebyly významně ovlivněny současným podáváním flukonazolu. Úprava dávky klarithromycinu není nutná.
Ritonavir
Farmakokinetická studie prokázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých osm hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismus klarithromycinu. Při současném podávání ritonaviru se Cmax klarithromycinu zvýšila o 31%, Cmin se zvýšila o 182% a AUC se zvýšila o 77%. Byla zaznamenána v podstatě úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Z důvodu velkého terapeutického okna pro klarithromycin není nutné u pacientů s normální funkcí ledvin snižovat dávku. U pacientů s poruchou funkce ledvin je však třeba zvážit následující úpravy dávkování: U pacientů s CLCR 30 až 60 ml / min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 50%. U pacientů s CLCR < 30 ml / min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 75%. Dávky klarithromycinu vyšší než 1 g / den by neměly být podávány současně s ritonavirem.
Podobné úpravy dávek by měly být zváženy u pacientů se sníženou funkcí ledvin, pokud je ritonavir užíván ke zlepšení farmakokinetiky s jinými inhibitory HIV proteázy. včetně atazanaviru a saquinaviru (viz níže uvedená část, Obousměrné lékové interakce)
Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky
Interakce založené na CYP3A
Společné podávání klarithromycinu, o kterém je známo, že inhibuje CYP3A, a léčiva primárně metabolizovaného CYP3A, může být spojeno se zvýšením koncentrací léčiva, které by mohlo zvýšit nebo prodloužit terapeutické i nežádoucí účinky souběžně užívaného léčiva. Klarithromycin by měl být používán s opatrností u pacientů léčených jinými léky, o nichž je známo, že jsou substráty enzymu CYP3A, zejména pokud má substrát CYP3A úzkou bezpečnostní rezervu (např. Karbamazepin) a / nebo je substrát značně metabolizován tímto enzymem.
Může být zvážena úprava dávkování a u pacientů, kteří současně užívají klarithromycin, by měly být pečlivě sledovány sérové koncentrace léků primárně metabolizovaných CYP3A.
Je známo nebo existuje podezření, že jsou metabolizován stejným izoenzymem CYP3A: alprazolam, astemizol, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin, viz antipsychotika, viz antipsychotika, viz bod 4.4) pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin, ale tento seznam není vyčerpávající. Léky interagující podobnými mechanismy prostřednictvím jiných isozymů v systému cytochromu P450 zahrnují fenytoin, teofylin a valproát.
Antiarytmika
Po uvedení na trh byly hlášeny případy torsade de pointes užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu. Při současném podávání klarithromycinu s těmito léky je třeba monitorovat elektrokardiogramy z hlediska prodloužení QTc. Během léčby klarithromycinem by měly být sledovány sérové hladiny chinidinu a disopyramidu.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy hypoglykémie při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu. Při současném podávání klarithromycinu a disopyramidu by proto měly být sledovány hladiny glukózy v krvi.
Perorální hypoglykemické látky / inzulín
U některých hypoglykemických léků, jako je nateglinid a repaglinid, je inhibice enzymu CYP3A může být zahrnut klarithromycin a při současném užívání může způsobit hypolgycemii. Doporučuje se pečlivé sledování glukózy.
Omeprazol
Clarithromycin (500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým subjektům. Rovnovážná plazmatická koncentrace omeprazolu byla zvýšena (Cmax, AUC0-24 a t1 / 2 zvýšené o 30%, 89% a 34%) při současném podávání klarithromycinu. Průměrná 24hodinová hodnota pH v žaludku byla 5,2, pokud byl omeprazol podáván samostatně a 5,7, pokud byl omeprazol podáván současně s klarithromycinem.
Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň částečně prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být inhibován současně podávaným klarithromycinem. Současné podávání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem by pravděpodobně vedlo ke zvýšené expozici inhibitoru fosfodiesterázy. Pokud se tyto léky podávají současně s klarithromycinem, mělo by se zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.
Theofylin, karbamazepin
Výsledky klinických studií naznačují, že existovaly skromné, ale statisticky významné (p ≤ 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího teofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl některý z těchto léků podáván současně s klarithromycinem. Možná bude nutné zvážit snížení dávky.
Tolterodin
Primární cestou metabolismu tolterodinu je izoforma 2D6 cytochromu P450 (CYP2D6). U podskupiny populace bez CYP2D6 je však identifikovaná cesta metabolismu prostřednictvím CYP3A. V této podskupině populace vede inhibice CYP3A k významně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. Může být nutné snížit dávku tolterodinu v přítomnosti inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin v populaci pomalých metabolizátorů CYP2D6.
Triazolobenzodiazepiny (např. Alprazolam, midazolam, triazolam)
Když midazolam byl podáván současně s tabletami klarithromycinu (500 mg dvakrát denně), AUC midazolamu byla po intravenózním podání midazolamu zvýšena 2,7krát. Pokud je intravenózně podáván midazolam s klarithromycinem, musí být pacient pečlivě sledován, aby bylo možné upravit dávku. Dodávání léčiva midazolamem orální cestou, které by mohlo obejít presystémovou eliminaci léčiva, bude pravděpodobně mít za následek podobnou interakci jako po intravenózním podání midazolamu místo perorálního podání. Stejná opatření by měla platit i pro ostatní benzodiazepiny, které jsou metabolizovány CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž vylučování není závislé na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky důležitá interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny lékové interakce a centrální nervový systém ( Účinky CNS) (např. Ospalost a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienta kvůli zvýšeným farmakologickým účinkům na CNS.
Další lékové interakce
Kolchicin
Kolchicin je substrátem jak pro CYP3A, tak pro efluxní transportér, P- glykoprotein (Pgp). Je známo, že klarithromycin a další makrolidy inhibují CYP3A a Pgp. Pokud se klarithromycin a kolchicin podávají společně, může inhibice Pgp a / nebo CYP3A klarithromycinem vést ke zvýšené expozici kolchicinu (viz body 4.3 a 4.4).
Digoxin
Digoxin být substrátem pro efluxní transportér, P-glykoprotein (Pgp). Je známo, že klarithromycin inhibuje Pgp. Pokud se klarithromycin a digoxin podávají společně, může inhibice Pgp klarithromycinem vést ke zvýšené expozici digoxinu. V postmarketingovém sledování byly také hlášeny zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů současně užívajících klarithromycin a digoxin. U některých pacientů se projevily klinické příznaky odpovídající toxicitě digoxinu, včetně potenciálně smrtelných arytmií. Koncentrace digoxinu v séru by měly být pečlivě sledovány, zatímco pacienti současně užívají digoxin a klarithromycin.
Zidovudin
Současné perorální podávání tablet klarithromycinu a zidovudinu dospělým pacientům infikovaným HIV může mít za následek stabilní pokles. -státní koncentrace zidovudinu. Jelikož se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podávaného zidovudinu, je možné této interakci do značné míry zabránit rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby mezi každou léčbou byl interval 4 hodiny. Zdá se, že k této interakci nedochází u pediatrických pacientů infikovaných HIV užívajících suspenzi klarithromycinu se zidovudinem nebo dideoxyinosinem. Tato interakce je nepravděpodobná, pokud se klarithromycin podává intravenózní infuzí.
Fenytoin a valproát
Existují spontánní nebo publikované zprávy o interakcích inhibitorů CYP3A, včetně klarithromycinu s léky, o nichž se nepovažuje metabolizovány CYP3A (např. fenytoin a valproát). Pokud se tyto léky podávají souběžně s klarithromycinem, doporučuje se stanovit sérové hladiny. Byly hlášeny zvýšené sérové hladiny.
Obousměrné lékové interakce
Atazanavir
Jak klarithromycin, tak atazanavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují důkazy o obousměrná léková interakce.Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) s atazanavirem (400 mg jednou denně) mělo za následek dvojnásobné zvýšení expozice klarithromycinu a 70% snížení expozice 14-OH-klarithromycinu s 28% zvýšením AUC atazanaviru. Z důvodu velkého terapeutického okna pro klarithromycin není nutné u pacientů s normální funkcí ledvin snižovat dávku. U pacientů se středně těžkou funkcí ledvin (clearance kreatininu 30 až 60 ml / min) by měla být dávka klarithromycinu snížena o 50%. U pacientů s clearance kreatininu < 30 ml / min by měla být dávka klarithromycinu snížena o 75% pomocí vhodné formulace klarithromycinu. Dávky klarithromycinu vyšší než 1 000 mg denně by neměly být podávány současně s inhibitory proteázy.
Blokátory kalciových kanálů
Při současném podávání klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů metabolizovaných se doporučuje opatrnost. CYP3A4 (např. verapamil, amlodipin, diltiazem) kvůli riziku hypotenze. V důsledku interakce se mohou zvýšit plazmatické koncentrace klarithromycinu a blokátorů kalciových kanálů. U pacientů současně užívajících klarithromycin a verapamil byla pozorována hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.
Itrakonazol
Klarithromycin i itrakonazol jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plazmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plazmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti, kteří současně užívají itrakonazol a klarithromycin, by měli být pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.
Saquinavir
Jak klarithromycin, tak sachinavir jsou substráty a inhibitory CYP3A a existují důkaz obousměrné lékové interakce. Současné podávání klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky, 1200 mg třikrát denně) 12 zdravým dobrovolníkům vedlo k ustálenému stavu hodnot AUC a Cmax sachinaviru, které byly o 177% a 187% vyšší než hodnoty pozorované u samotný sachinavir. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40% vyšší než hodnoty pozorované u samotného klarithromycinu. Pokud jsou oba léky podávány po omezenou dobu ve studovaných dávkách / formulacích, není nutná žádná úprava dávky. Pozorování ze studií lékových interakcí používajících měkkou želatinovou tobolku nemusí být reprezentativní pro účinky pozorované při použití tvrdé želatinové tobolky sachinaviru. Pozorování ze studií lékových interakcí prováděných se samotným sachinavirem nemusí představovat účinky pozorované při léčbě sachinavirem / ritonavirem. Pokud je sachinavir podáván současně s ritonavirem, je třeba vzít v úvahu možné účinky ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.5: Ritonavir).
Pacienti užívající perorální antikoncepci by měli být upozorněni, že pokud dojde k průjmu, zvracení nebo průniku dojde ke krvácení, existuje možnost selhání antikoncepce.