Lovastatin (Čeština)

Kompaktin a lovastatin, přírodní produkty se silným inhibičním účinkem na HMG-CoA reduktázu, byly objeveny v 70. letech a byly klinicky vyvinuty jako potenciální léky ke snížení LDL cholesterolu .

V roce 1982 byla provedena velmi malá klinická zkoumání lovastatinu, přírodního produktu pocházejícího z polyketidů izolovaného z Aspergillus terreus, u velmi vysoce rizikových pacientů, u kterého bylo pozorováno dramatické snížení LDL cholesterolu, s velmi malými nepříznivými účinky. Poté, co další studie bezpečnosti lovastatinu na zvířatech neodhalily žádnou toxicitu typu, o kterém se předpokládá, že je spojen s kompaktinem, klinické studie pokračovaly.

Rozsáhlé studie potvrdily účinnost lovastatinu. Pozorovaná snášenlivost byla i nadále vynikající a lovastatin byl schválen americkým FDA v roce 1987. Jednalo se o první statin schválený FDA.

V roce 1998 FDA zakázala prodej doplňků stravy odvozených z červené kvasnicové rýže, která přirozeně obsahuje lovastatin, tvrdí, že výrobky obsahující léky na předpis vyžadují schválení léku. Soudce Dale A. Kimball z okresního soudu Spojených států pro okres Utah vyhověl návrhu výrobce Cholestin, společnosti Pharmanex, že zákaz agentury byl nezákonný podle zákona o doplňcích výživy a zdraví z roku 1994, protože výrobek byl uveden na trh jako doplněk stravy, ne jako droga.

Cílem je snížit nadměrné hladiny cholesterolu na množství odpovídající udržení normální funkce těla. Cholesterol je biosyntetizován v sérii více než 25 samostatných enzymatických reakcí, které zpočátku zahrnují tři po sobě jdoucí kondenzace jednotek acetyl-CoA za vzniku šest uhlíkové sloučeniny 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A (HMG CoA). To se redukuje na mevalonát a poté se v sérii reakcí převádí na isopreny, které jsou stavebními kameny skvalenu, bezprostředního předchůdce sterolů, který cyklizuje na lanosterol (methylovaný sterol) a dále se metabolizuje na cholesterol. Řada časných pokusů blokovat syntézu cholesterolu vedla k látkám, které inhibovaly pozdě v biosyntetické dráze mezi lanosterolem a cholesterolem. Hlavní krok omezující rychlost v cestě je na úrovni mikrozomálního enzymu, který katalyzuje přeměnu HMG CoA na kyselinu mevalonovou, a který je již několik let považován za hlavní cíl farmakologických intervencí.

HMG CoA reduktáza se vyskytuje na počátku biosyntetické dráhy a je jedním z prvních kroků k formulaci cholesterolu. Inhibice tohoto enzymu by mohla vést k akumulaci HMG CoA, ve vodě rozpustného meziproduktu, který je poté schopen snadné metabolizace na jednodušší molekuly. Tato inhibice reduktázy by vedla k akumulaci lipofilních meziproduktů s formálním sterolovým kruhem.

Lovastatin byl prvním specifickým inhibitorem HMG CoA reduktázy, který získal souhlas s léčbou hypercholesterolemie. První průlom v úsilí najít silný, specifický, kompetitivní inhibitor HMG CoA reduktázy nastal v roce 1976, kdy Endo et al. popsal objev mevastatinu, vysoce funkcionalizovaného fungálního metabolitu, izolovaného z kultur Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

K biosyntéze lovastatinu dochází prostřednictvím iterativní dráhy typu I polyketid syntázy (PKS). Šest genů, které kódují enzymy, které jsou nezbytné pro biosyntézu lovastatinu, jsou lovB, lovC, lovA, lovD, lovG a lovF. Syntéza dihydromonakolinu L vyžaduje celkem 9-malonyl Coa. Postupuje v dráze PKS, dokud nedosáhne (E) hexaketidu, kde podstoupí cykloadici Diels-Alder za vzniku kondenzovaných prstenců. Po cyklizaci pokračuje cestou PKS, dokud nedosáhne (I) nonaketidu, který poté podstoupí uvolnění z LovB prostřednictvím thioesterázy kódované LovG. Dihydromonacolin L, (J), poté prochází oxidací a dehydratací pomocí cytochromu P450 oxygenázy kódované LovA za získání monacolin J, (L).

MT doména z lovB je aktivní při převodu (B) na (C), když přenáší methylovou skupinu z S-adenosyl-L-methioninu (SAM) na tetraketid (C). Vzhledem k tomu, že LovB obsahuje neaktivní doménu ER, je LovC v konkrétních krocích vyžadován k získání plně redukovaných produktů. Organizace domén LovB, LovC, LovG a LovF je znázorněna na obrázku 2. Neaktivní ER doména lovB je zobrazena s oválem a kde LovC působí v trans do LovB je zobrazena červeným rámečkem.

V paralelní cestě je diketidový postranní řetězec lovastatinu syntetizován jiným vysoce redukujícím enzymem polyketid syntázy typu I kódovaným LovF. A konečně, postranní řetězec, 2-methylbutyrát (M), je kovalentně navázán na C-8 hydroxyskupinu monacolin J (L) transesterázou kódovanou LovD za vzniku lovastatinu.

Celková syntéza Upravit

Hlavní část práce při syntéze lovastatinu provedl M. Hirama v 80. letech. Hirama syntetizoval compactin a pomocí jednoho z meziproduktů sledoval jinou cestu k získání lovastatinu. Syntetická sekvence je uvedena na níže uvedených schématech. Y-lakton byl syntetizován metodou Yamada počínaje kyselinou glutamovou. Laktonové otevření bylo provedeno za použití methoxidu lithného v methanolu a poté silylací za vzniku oddělitelné směsi výchozího laktonu a silyletheru. Silylether po hydrogenolýze následovaný Collinsovou oxidací poskytl aldehyd. Stereoselektivní příprava (E, E) -dienu byla provedena přidáním trans-krotylfenylsulfonového aniontu, poté byla reakce ukončena Ac20 a následná redukční eliminace sulfonacetátu. Kondenzací tohoto s lithným aniontem dimethylmethylfosfonátu se získá sloučenina 1. Sloučenina 2 se syntetizuje, jak je znázorněno ve schématu v syntetickém postupu. Sloučeniny 1 a 2 se poté spojily dohromady za použití 1,3 ekv. Hydridu sodného v THF a následného refluxu v chlorbenzenu po dobu 82 hodin pod dusíkem, aby se získal enon 3.

K získání lovastatinu byly použity jednoduché organické reakce, jak je uvedeno schéma.

• Cesta biosyntézy cholesterolu

• HMG CoA reduktázová reakce

• Biosyntéza pomocí Diels-Alderovy katalyzované cyklizace

• Biosyntéza pomocí široce specifické acyltransferázy

• Syntéza sloučenin 1 a 2

• Kompletní syntéza lovastatinu