Wilson v roce 2003
ilsonova herecká kariéra začala hlavní rolí v krátkém filmu Bottle Rocket v roce 1994, jehož spoluautorem byl jeho starší bratr Owen a režisér Wes Anderson. V roce 1996 byl přepracován jako celovečerní film. Po přestěhování do V Hollywoodu se svými dvěma bratry byl obsazen do role Calisty Flockhartové ve filmu Telling Lies in America a v roce 1997 se objevil ve filmu Scream 2 ve filmu Scream 2. Wilson natočil romantické filmy back-to-back v roce 1998. , naproti Drew Barrymore, Nejlepší muži, o skupině přátel, kteří na cestě na svatbu strhnou loupež, a Home Fries, který je o dvou bratrech, kteří se z různých důvodů zajímají o stejnou ženu. Hrál doktora učitele v Rushmore (také vydáno v roce 1998), režírovaný Andersonem a spoluautorem jeho bratra Owena.
V roce 1999 vyšlo album Blue Streak s Wilsonem jako detektiv Carlson. později hrál po boku Reese Witherspoon v komedii Pravá blondýnka z roku 2001. To bylo následováno Old School a The Royal Tenenbaums. Wilson měl také roli v seriálu „70. let“, kde se sporadicky objevoval starší bratr Michaela Kelsa Casey Kelso v letech 2002 až 2005.
V roce 2006 Wilson hrál v idiokracii, dystopické komedii režiséra Mika Judge. Wilson vylíčil obyčejného opraváře vybraného pro kryogenický projekt. Probouzí se po stovkách let v Americe, která je výrazně méně inteligentní.
Na začátku roku 2007 Wilson hrál proti Kate Beckinsale v thrilleru Vacancy. V červenci 2007 pracoval na filmu Henry Poole z filmu Here in La Mirada v Kalifornii, který byl uveden v roce 2008. Zahrál si také ve filmu Blonde Ambition, který je považován za brilantní a kultovní film pro své psaní a typy odkazů, které obsahuje. Zahrál si ve filmu Tenure v roce 2009. V roce 2010 se objevil ve filmech Death at a Funeral and Middle Men. V letech 2011 až 2013 hrál v televizním seriálu HBO Enlightened.
Wilson a bratr Owen spoluautorovali životopisný film Wright Brothers, ve kterém také plánují hrát.