MEDSAFE (Čeština)

Publikováno: květen 1999

Nemoci modifikující antirevmatické léky (DMARD) pro Revmatoidní artritida: výhody a rizika

Aktualizace předpisu 18: 4–12
květen 1999

Dr. Andrew Harrison, revmatolog, odborný asistent v medicíně, Wellingtonská lékařská fakulta, Nový Zéland

Reumatologové a praktičtí lékaři mají společnou odpovědnost za péči o pacienty s revmatoidní artritidou (RA), kteří užívají antirevmatická léčiva modifikující onemocnění (DMARD). Hodnocení revmatologem se doporučuje do 3 měsíců od vzniku příznaků RA u pacienta. Protože DMARD mohou být toxické, měla by být před zahájením léčby provedena analýza rizika a přínosu. Metaanalýza prokázala, že methotrexát a sulfasalazin mají relativně vysokou účinnost a nízkou toxicitu, antimalarika mají střední účinnost a nízkou toxicitu a intramuskulární zlato má střední účinnost, ale relativně vysokou toxicitu. Současná praxe upřednostňuje užívání methotrexátu, sulfasalazinu a hydroxychlorochinu (podávaných v monoterapii nebo v kombinaci) před jinými látkami, jako je d-penicilamin, azathioprin a soli zlata.
Methotrexát: Nežádoucí účinky – nauzea & stomatitida (častá), útlum kostní dřeně, onemocnění jater & intersticiální pneumonitida (vzácnější, ale potenciálně závažná). Monitorování – výchozí hodnoty CXR, CBC, LFT a sérového kreatininu, opakujte CBC, LFT a sérový kreatinin každých 4–8 týdnů.
Sulphasalazin: Nežádoucí účinky – nevolnost, kožní vyrážka, Stevens-Johnsonův syndrom, neutropenie (2%) & aplastická anémie. Monitorování – základní CBC & LFT. CBC opakujte každé 2–4 týdny po dobu prvních tří měsíců, poté každé tři měsíce.
Hydroxychlorochin: Nežádoucí účinky – nevolnost, vyrážka, útlum kostní dřeně, agranulocytóza, aplastická anémie a poškození rohovky a sítnice při vyšších dávkách. Monitorování – výchozí sérový kreatin. Rutinní kontrola oftalmologem každých 6–12 měsíců u pacientů užívajících > 6,5 mg / kg / den a / nebo u starších osob, pacientů s poruchou funkce ledvin nebo s délkou léčby delší než 10 let .

Předpovídání výsledku RA důležité pro optimální správu
Mezi výhody patří potlačení zánětu & minimalizace ztráty funkce
Jednotlivé léky: výhody a rizika
Sulfasalazin
methotrexát
antimalarika
sloučeniny zlata
azathioprin
D-penicilamin
cyklosporin A
relativní účinnost a toxicita DMARDs
Strategie léčby a kombinovaná léčba
Závěr

Tento článek shrnuje výhody a rizika antirevmatik (DMARD) modifikujících onemocnění užívaných k léčbě revmatoidní artritidy (RA). Zatímco revmatologové zahajují terapii DMARD, praktičtí lékaři si musí být vědomi možných nežádoucích účinků a sdílet odpovědnost za sledování pacientů.

Předpovídání výsledku RA důležité pro optimální léčbu

RA je heterogenní onemocnění, které může mít benigní průběh s malou nebo žádnou dlouhodobou ztrátou funkce nebo na druhé straně, může vést k vážné chorobnosti s rychlou ztrátou funkce. RA způsobuje zvýšení úmrtnosti. Celkově je přežití od nástupu RA podobné onemocnění koronárních tepen a Hodgkinovu lymfomu.1 Jelikož tendence k destrukci kloubů je největší v raných stadiích onemocnění2, je žádoucí zahájit léčbu co nejdříve. Na druhou stranu je třeba se pokud možno vyhnout zbytečné expozici pacientů s pravděpodobností příznivějšího výsledku pro rizika léčby DMARD.

S cílem optimalizovat intenzitu léčby na základě pravděpodobný výsledek jednotlivce, rozhodnutí o předepisování by měla brát v úvahu hodnocení prediktorů výsledku.2 Byla identifikována řada prediktorů nepříznivého výsledku u RA, včetně vysokých markerů aktivity onemocnění, séropozitivity na revmatoidní faktor, přítomnosti epitopu sdíleného s HLA DR1. a DR4, špatný funkční stav a rentgenové abnormality.3 Rizikový profil jedince pro nepříznivý výsledek je také cenný při rozhodování o tom, kdo dostává terapii s nízkou toxicitou s cílem symptomatické úlevy a kdo je agresivně léčen kombinací potenciálně toxických kombinací jednoho nebo více DMARD, kortikosteroidy a NSAID. Toto rozhodnutí je nejlépe ponecháno na revmatologovi. Protože potenciál poškození je největší v počátečních stádiích onemocnění, doporučuje se, aby byli všichni pacienti s podezřením na RA odesláni k revmatologovi k posouzení do tří měsíců od vzniku prvních příznaků.

Mezi výhody patří potlačení zánětu & minimalizace ztráty funkce

Hodnota DMARD se měří podle jeho schopnosti potlačovat zánětlivou aktivitu v průběhu dlouhý časový rámec, čímž se zlepší každodenní funkce, a na schopnost předcházet, zmírňovat nebo odkládat destruktivní změny, které mohou vést k trvalé ztrátě funkce. DMARD může také prospět pacientovi snížením potřeby dalších léků, např. kortikosteroidy a NSAID, které mohou mít větší potenciál toxicity než DMARD.4

V klinických studiích s DMARD v RA se výsledek obvykle měří klinicky (např. počet citlivých nebo oteklých kloubů), laboratorně ( např. ESR, CRP) a rentgenové (např. počet erozí) parametry.5 Z různých důvodů je obvyklé pozorovat, že přibližně 30% subjektů v rameni s placebem takových studií vykazuje zlepšení klinických parametrů.6 Hodnota DMARD proto nelze adekvátně posoudit pomocí studií, které nemají kontrolu placeba ani alternativní léčby.

Jednotlivé léky: přínosy a rizika

Pokud není uvedeno jinak, doporučení pro monitorování uvedená v tomto v této sekci jsou výbory Výboru pro klinické pokyny American College of Rheumatology.7

Sulphasalazin

Placebem kontrolované studie prokázaly, že sulphasalazin je účinným DMARD v léčbě RA. Kromě potlačení markerů zánětlivé aktivity bylo prokázáno, že zpomaluje progresi erozivních změn na rentgenovém záření.

Mezi drobné vedlejší účinky patří nevolnost, která je často přechodná během prvních několika dnů léčby . To lze minimalizovat zavedením léku v nízkých dávkách a zvýšením na obvyklou udržovací dávku dvou až tří gramů denně v režimu dvakrát denně (Salazopyrin-EN). Kožní vyrážka, typicky makulopapulární a svědění, se vyskytuje u 4–5% pacientů. Byl hlášen Stevens-Johnsonův syndrom. Reverzibilní oligospermie může vést ke snížení plodnosti. Závažnější nežádoucí účinky, včetně potenciálně smrtelné neutropenie nebo aplastické anémie, jsou vzácné. Výskyt neutropenie vyvolané sulfasalazinem byl u pacientů s revmatoidní artritidou odhadován na 2%, ale většina případů je po vysazení léku reverzibilní.8 Centrum monitorování nežádoucích účinků má 3 hlášení o leukopenii se sulfasalazinem (jeden fatální) a databáze WHO obsahuje přibližně 700 hlášení o krevních dyskraziích u tohoto léku.

Doporučení k monitorování: výchozí hodnoty CBC a LFT. CBC každé 2 až 4 týdny po dobu prvních tří měsíců, poté každé tři měsíce.

Methotrexát

Několik randomizovaných placebem kontrolovaných studií ukázalo, že methotrexát má významný příznivý účinek na aktivitu onemocnění v RA. Ukázalo se také, že methotrexát zpomaluje rychlost progrese eroze a zúžení kloubního prostoru v rentgenových studiích.9

Mnoho nežádoucích účinků je způsobeno inhibicí metabolismu folátů (např. Nevolnost, stomatitida, kost potlačení dřeně). Jelikož příznivé účinky methotrexátu na RA do značné míry nesouvisejí s inhibicí folátu, může podání jedné týdenní dávky kyseliny listové, 5 až 10 mg, vést k významnému snížení toxicity bez ztráty účinnosti.10

Methotrexát v metaanalýze studií srovnávajících účinnost a toxicitu překonal ostatní DMARD11 a po 5 letech zůstalo na methotrexátu více pacientů než na jiných DMARDs.12 Nadšení pro užívání methotrexátu je však omezeno dvěma potenciálně závažnými nežádoucími účinky, které mohou nevyřeší se ukončením léčby:

Onemocnění jater: Onemocnění jater vyvolané methotrexátem je charakterizováno fibrotickými změnami, které mohou vést k cirhóze. Počáteční studie nadhodnocovaly výskyt a závažnost onemocnění jater vyvolaného methotrexátem. Výskyt skutečné toxicity je pravděpodobně řádově u 1 z 1000 pacientů s RA během pětiletého léčebného období.13 I když se rutinní jaterní biopsie nedoporučuje, u pacientů, kteří mají trvalé zvýšení AST, může být nutná jaterní biopsie, aby bylo zajištěno pokračování léčby není škodlivé.13

Intersticiální pneumonitida: Toto je neobvyklá, ale potenciálně fatální komplikace léčby methotrexátem. Rizikové faktory pro methotrexátové plíce nejsou dobře známy, ale mohou zahrnovat již existující plicní onemocnění nebo abnormální rentgenový snímek hrudníku. Pacienti užívající methotrexát, kteří mají suchý kašel, dušnost při námaze, malátnost, horečku a difúzní praskání při poslechu, by měli přestat užívat methotrexát, dokud nebudou dále hodnoceni. RTG hrudníku může být normální. Diferenciální diagnóza zahrnuje pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii a k jejímu vyloučení může být zapotřebí bronchoskopie. Kortikosteroidy se často podávají pro intersticiální pneumonitidu vyvolanou methotrexátem, i když je třeba dokázat, zda je to užitečné.10 V případě, že se u pacienta objeví příznaky naznačující methotrexátovou pneumonitidu, měl by se pacient nebo praktický lékař obrátit na revmatologa, který zajistí příslušná vyšetření.

Doporučení pro monitorování: výchozí hodnoty CBC, LFT, sérového kreatininu a x- paprsek. CBC, LFT a kreatinin v séru každé 4 až 8 týdnů.

Poznámka: Methotrexát se v RA podává jako týdenní dávka. V zahraničí byly hlášeny případy pacientů, kteří zemřeli po neúmyslném podání methotrexátu v denní dávce.

Antimalariká

K léčbě RA byly použity chlorochin i hydroxychlorochin. , ačkoli kontrolované studie antimalarik v RA zahrnovaly téměř všechny hydroxychlorochin, a toxicita je považována za vyšší u chlorochinu. Několik randomizovaných kontrolovaných studií ukázalo, že hydroxychlorochin je lepší než placebo, pokud jde o aktivitu onemocnění při léčbě RA.14 Bylo zjištěno, že hydroxychlorochin a sulfasalazin mají podobné účinky na aktivitu onemocnění, ačkoli sulfasalazin byl významně lepší než hydroxychlorochin v prevenci poškození kloubů měřeno radiograficky .15

Mezi drobné vedlejší účinky patří nevolnost a vyrážka. Útlum kostní dřeně je vzácný, ale může dojít k potenciálně smrtelné agranulocytóze nebo aplastické anémii. Monitorování krevního obrazu se obecně nepovažuje za nutné. Velká pozornost byla věnována poškození rohovky a sítnice, ke kterému může dojít po léčbě antimalariky. Nedávná studie ukázala, že u pacientů s RA, kteří užívali denní dávku méně než 6,5 mg / kg hydroxychlorochinu, nebylo zvýšené riziko očních komplikací. Autoři dospěli k závěru, že pravidelné oftalmologické monitorování pravděpodobně nebylo oprávněné.16

Doporučení pro monitorování: Výchozí sérový kreatinin. Rutinní kontrola oftalmologem každých 6 až 12 měsíců u pacientů užívajících > 6,5 mg / kg / den hydroxychlorochinu a / nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u starších osob nebo po dobu léčby delší než deset let.16

Sloučeniny zlata

Ačkoli se ukázalo, že auranofin je při léčbě RA lepší než placebo, je méně účinný než injekční zlato. Auranofin má nízký výskyt závažné toxicity, ale celková frekvence nežádoucích účinků (např. Vyrážka, průjem) je u auranofinu vyšší než u jiných DMARD. Jeho užitečnost je proto omezena nízkou účinností a špatnou snášenlivostí.

Natrium-aurothiomalát (Myocrisin) je injekční zlatá sůl, u které bylo prokázáno, že má podobnou účinnost jako sulphasalazin, d-penicilamin a methotrexát, ale se značně vyšší toxicitou než tyto léky.11 Existují konfliktní údaje o otázce, zda injekční zlato brání progresi rentgenových erozí. Mezi nežádoucí účinky patří vyrážka, stomatitida, trombocytopenie, proteinurie a nefrotický syndrom. Intersticiální pneumonitida (zlatá plíce) je vzácná, ale potenciálně smrtelná komplikace léčby zlatem.17

Doporučení pro monitorování: výchozí hodnoty CBC, kreatinin, měrka na bílkoviny v moči. CBC a měrka moči každé 1 až 2 týdny po dobu prvních 20 týdnů, pak s každou injekcí.

Azathioprin

Azathioprin se prokázal jako prospěšný při léčbě RA, ale neovlivňuje postup radiografických změn.17 Bylo zjištěno, že jeho účinnost je srovnatelná s hydroxychlorochinem, d-penicilaminem a cyklosporinem. Ve Felsonově metaanalýze měl azathioprin podobnou toxicitu jako sulfasalazin a methotrexát, ale byl méně účinný. Jeho účinnost byla podobná jako u antimalarik, ale měla vyšší toxicitu.11

Mezi přechodné nežádoucí účinky patří nevolnost, stomatitida a útlum kostní dřeně. Hepatitida a pankreatitida jsou neobvyklé. Existují obavy z možného zvýšeného rizika lymfomu. Zatímco příjemci transplantátu jsou vystaveni zvýšenému riziku lymfomu, existují konfliktní důkazy o zvýšeném riziku lymfoproliferativní malignity u pacientů s RA.

Doporučení k monitorování: výchozí hodnoty CBC, sérového kreatininu, LFT. CBC každé 1 až 3 měsíce.

D-penicilamin

V dávkách vyšších než 500 mg / den se prokázalo, že d-penicilamin je prospěšný při léčbě RA. Bylo prokázáno, že má účinnost podobnou methotrexátu, injekčnímu zlatu, azathioprinu a hydroxychlorochinu.17 Neexistují důkazy o tom, že d-penicilamin zpomaluje progresi radiografického poškození. Nežádoucí účinky mohou zahrnovat vyrážku, alopecii, změnu chuti, stomatitidu a gastrointestinální potíže. Může se objevit leukopenie, trombocytopenie a aplastická anémie, stejně jako hematurie a nefrotický syndrom, které vyžadují monitorování. Vzácně se mohou vyvinout autoimunitní syndromy, včetně SLE, polymyositidy, Goodpastureova syndromu a myasthenia gravis.17

Doporučení pro monitorování: výchozí hodnoty CBC, kreatinin, měrka na bílkoviny v moči. Měrka CBC a moč pro bílkoviny každé 2 týdny, dokud není dávkování stabilní, poté každé 1 až 3 měsíce.

Cyklosporin A

V placebem kontrolovaných studiích bylo prokázáno, že cyklosporin zlepšuje klinické projevy RA a snižuje progresi rentgenových erozí.18 Na Novém Zélandu je mikroemulzní formulace Přípravek Neoral je schválen a financován pro použití při těžké RA za předpokladu, že jsou splněna určitá kritéria (viz farmaceutický plán).

Nejdůležitějším nepříznivým účinkem je nefrotoxicita, kterou je třeba sledovat pomocí záznamů krevního tlaku a měřením sérového kreatininu. Může to být akutní, zprostředkované vazokonstrikcí ledvin nebo chronické, což vede k trvalému poškození ledvin. Riziko hyperplazie dásní lze snížit pečlivou ústní hygienou. Mezi další nežádoucí účinky patří hirsutismus, třes, parestézie a bolesti hlavy.17

Doporučení pro monitorování: výchozí hodnoty CBC, kreatinin (při dvou různých příležitostech), kyselina močová, LFT a krevní tlak (při dvou různých příležitostech). Kreatinin v séru každé 2 týdny do ustálení dávky, poté každý měsíc. Periodické CBC, elektrolyty a LFT.

Relativní účinnost a toxicita DMARD

Studie analýzy životních tabulek, které srovnávají míru předčasného ukončení užívání DMARD, odrážejí účinnost léku jako vnímán pacientem a lékařem, stejně jako schopnost pacienta tolerovat vedlejší účinky tohoto léku. V těchto studiích byl počet pacientů, kteří po pěti letech nadále užívali metotrexát a tolerovali jej, přibližně dvojnásobně vyšší než u jiných DMARD. 19,20 V metaanalýze založené na stávajících klinických studiích, které porovnávaly účinnost s toxicitou, byl methotrexát a sulfasalazin má relativně vysokou účinnost a nízkou toxicitu. Antimalarika měla střední účinnost a nízkou toxicitu, ale intramuskulární zlato mělo střední účinnost, ale relativně vysokou toxicitu.11 Index relativní toxicity DMARD byl odvozen ze studie 2 747 pacientů s RA. Hydroxychlorochin byl nejméně toxický s indexem 1,38. Methotrexát měl index 3,82, což bylo méně než u několika studovaných NSAID (např. Indomethacin 3,99) .21 Zjištění těchto studií jsou v souladu se současnou praxí, která upřednostňuje použití methotrexátu, sulfasalazinu a hydroxychlorochinu před jinými látkami, jako je např. d-penicilamin, azathioprin a soli zlata.

Strategie léčby a kombinovaná léčba

Ačkoli se zprávy o léčbě RA kombinací DMARD datují téměř 40 let, je to teprve nedávno že se tato praxe rozšířila. Uznání morbidity a mortality spojené s RA a schopnost předpovídat prognózu vedly k agresivnějšímu přístupu k léčbě u vysoce rizikových jedinců.

K léčbě pacientů byl navržen přístup sestupný. s nedávným nástupem RA, kteří mají klinické příznaky predikující nepříznivou prognózu. Může se jednat o kombinaci dvou nebo více DMARD, kortikosteroidů a NSAID podávaných na počátku léčby a poté postupně vysazených, jakmile je dosaženo remise. Jiní upřednostňují postupné přidávání DMARD, aby se minimalizovala toxicita. 22 Bylo hodnoceno mnoho kombinací DMARD, ale kombinace zahrnující jakékoli dva nebo všechny tři methotrexát, sulfasalazin a hydroxychlorochin byly obzvláště účinné. být toxičtější než kterýkoli jiný lék užívaný jako monoterapie.22

Závěr

Léčba RA ještě teprve bude objevena. Ačkoli byly vynaloženy obrovské prostředky na hledání imunologického klíče k vypnutí revmatoidního procesu, nejvýznamnější pokroky v léčbě RA v poslední době pocházejí z lepšího porozumění a dovedností v bezpečném používání stávajících DMARD. Pokud jsou předepsány vhodným způsobem a v kombinaci s adekvátní výukou a monitorováním pacientů, jsou DMARD bezpečné a účinné nástroje při léčbě revmatoidní artritidy.

Korespondence s Dr. Andrewem Harrisonem, docentem medicíny (revmatologie), Wellingtonova lékařská fakulta , Wellington. Telefon (04) 566 6999, fax 04 479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Predikce dlouhodobé úmrtnosti u pacientů s revmatoidní artritidou podle jednoduchého dotazníku a měření počtu kloubů. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Terapeutické přístupy k časné revmatoidní artritidě. Jak brzy? Jak agresivní? Br J Rheum 1995; 34 (dopl. 2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognostické faktory u revmatoidní artritidy. J Rheum 1996; 23 (dodatek 44): 31-3.
4. Fries JF. Úvahy o účinnosti a toxicitě u léčby zaměřené na výsledek u revmatoidní artritidy. J Rheum 1996; 23 (dopl. 44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Světová zdravotnická organizace a mezinárodní liga asociací pro revmatologii jsou klíčovými cílovými parametry pro antirevmatická léčiva upravující příznaky v klinických studiích revmatoidní artritidy. J Rheum 1994; 21 (dopl.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. „Přirozená“ historie aktivní revmatoidní artritidy po dobu 3–6 měsíců – analýza pacientů zařazených do studií potenciálních antirevmatik ovlivňujících onemocnění a léčených placebem. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
7. Pokyny pro monitorování farmakoterapie u revmatoidní artritidy. Ad hoc výbor pro klinické pokyny American College of Rheumatology. Artritida & Rheumatism 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulphasalazin v léčbě revmatoidní artritidy. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Účinnost methotrexátu při revmatoidní artritidě. Brit J Rheum 1995; 34 (dodatek 2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Nežádoucí účinky u pacientů s revmatoidní artritidou léčených methotrexátem. Brit J Rheum 1995; 34 (dopl. 2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Využití krátkodobých kompromisů účinnosti / toxicity k výběru léků druhé linie u revmatoidní artritidy. Metanalýza publikovaných klinických studií. Arthritis & Rheumatism 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Dlouhodobá medikamentózní léčba revmatoidní artritidy v sedmi soukromých praktikách revmatologie: II. Léky druhé řady a prednison. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Methotrexát pro revmatoidní artritidu. Navrhované pokyny pro monitorování jaterní toxicity. Arthritis & Rheumatism 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. Role antimalarik při revmatoidní artritidě – americká zkušenost. Lupus 1996; 5 (dopl. 1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Účinky hydroxychlorochinu a sulfasalazinu na progresi poškození kloubů u revmatoidní artritidy. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J a kol. Výskyt hydroxychlorochinové retinopatie u 1207 pacientů ve velké multicentrické ambulantní ordinaci. Artritida & Rheumatism 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Léčba revmatoidní artritidy. Medical Clinics of North America 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologický důkaz modifikace onemocnění u pacientů s revmatoidní artritidou léčených cyklosporinem. Výsledky 48týdenní multicentrické studie porovnávající nízkou dávku cyklosporinu s placebem. Arthritis & Rheumatism 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Analýza životních tabulek 879 epizod léčby pomalými antirevmatiky v praxi komunitní revmatologie. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Ukončení pomalu působící antirevmatické léčby u revmatoidní artritidy: 14leté prospektivní hodnocení 1017 po sobě jdoucích zahájení. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Relativní toxicita antirevmatik ovlivňujících onemocnění. Arthritis & Rheumatism 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Jak a kdy by měla být kombinovaná léčba použita? Role kotevní drogy. Brit J Rheum 1995; 34 (dodatek 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N a kol. Účinnost trojité léčby DMARD u pacientů s RA se suboptimální odpovědí na methotrexát. J Rheum 1996; 23 (dopl. 44): 72-4.