benzodiazepinové látky
PREHOSPITÁLNÍ LÉČBA
Účinnost intravenózního diazepamu při léčbě stavu Epilepticus je dobře znám s ukončením epizod v přibližně 80% případů.17 Bezpečnost je však významným problémem, protože apnoe a respirační deprese jsou častými komplikacemi.18 Proto, s výjimkou známých případů opakovaných dlouhodobých záchvatů, má léčba tradičně byly vyhrazeny pro správu po příjezdu do nemocnice. Pokud, jak již bylo řečeno, je diazepam nejen účinná léčba, ale také lepší, pokud je podáván dříve, proč jej nepodat před příjezdem do nemocnice – za předpokladu, že jej lze provést bezpečně? Na podporu tohoto argumentu je nedávná americká retrospektivní studie případů a kontrol Alldredge et al. 7 S použitím definice status epilepticus jako záchvatů trvajících déle než 15 minut tito autoři zjistili (ve 45 křečových epizodách), že přednemocniční léčba intravenózně diazepam (0,2 mg / kg) nebo rektální diazepam (0,6 mg / kg) zdravotnickým personálem významně zkrátil trvání status epilepticus (průměr pro přednemocniční 32 minut v průměr pro pohotovost 60 minut; p = 0,007) a snížil pravděpodobnost opakování záchvaty na pohotovostním oddělení (58% v 85%; p = 0,045). Tato studie nezjistila žádný rozdíl mezi účinností rektálního a intravenózního diazepamu. Zdá se, že tato zkušenost potvrzuje již popsaná experimentální data 13, ale je takový přístup bezpečný?
Možná léčba komplikací respirační deprese z rektálního diazepamu byla do jisté míry zvažována při léčbě opakovaných febrilních křečí19. Respirační deprese z rektálního diazepamu (0,2–0,5 mg / kg) je u dosud studovaných dětí vzácná, pravděpodobně kvůli pomalejšímu nárůstu sérových koncentrací diazepamu ve srovnání s dosažením po intravenózním podání. Klinický účinek rektálního diazepamu nastává přibližně za pět minut a vrcholových sérových koncentrací je dosaženo za 6–10 minut po podání. 2021 Knudsen22 nehlásil žádné respirační komplikace u 376 dětí léčených rektálním diazepamem. (Horní hranice 95% intervalu spolehlivosti pro 0/376 je 8 na 1 000 případů.) Literární přehled 13 článků o rektálním diazepamu, který Siegler provedl v roce 199023, identifikoval pouze tři případy reverzibilní respirační deprese v 843 případech. Někteří pacienti však mohou mít větší riziko respirační deprese – například pacienti se závažnou komorbiditou a pacienti s pravidelnými antikonvulzivy nebo s chronickými abnormalitami centrálního nervového systému.23 U těchto pacientů se doporučuje nižší rektální dávka 0,25 mg / kg.
Proto literatura podporuje použití jedné přednemocniční dávky rektálního diazepamu, ačkoli by si měli být účastníci vědomi možnosti útlumu dýchání a v případě potřeby by měli být schopni podporovat dýchání.
PRVNÍ LINKA NEMOCNICÍ LÉČBA
U dítěte, které se při příchodu do nemocnice stále křeče, lze předpokládat záchvat trvající nejméně 10 minut, a proto bude vyžadovat urgentní léčbu. Některé děti možná již dostaly rektální diazepam. V této fázi řízení jde o to, zda je diazepam léčbou volby, a pokud ano, měl by být použit více než jednou. Přestože není známa přesná koncentrace diazepamu v séru potřebná pro terapeutický účinek, koncentrace 150–336 ng / ml jsou spojeny se zastavením záchvatové aktivity.24 Těch je dosaženo jednorázovou dávkou rektálního diazepamu, 2022 což zpochybňuje představu, že dále dávky by byly přínosem pro ty, jejichž záchvaty se nedostaly pod kontrolu – pokud samozřejmě nebylo podání první dávky nespolehlivé nebo pokud došlo k druhé epizodě. Několik studií u dětí konkrétně zkoumalo účinnost sériových dávek diazepamu, když první dávka nezvládla záchvat. Některé informace o této otázce se však lze dozvědět nepřímo z nedávné prospektivní studie hlášené Appletonetem al. 25 Z 53 pacientů s akutními záchvaty na pohotovosti 28 odpovědělo na jednu dávku rektálního nebo intravenózního diazepamu (0,3–0,4 mg /kg). U 25, kteří potřebovali druhou dávku, 17 potřebovalo také další antikonvulzivní léky. Může to být způsobeno místním protokolem, ale naznačuje to, že u těch, kteří nereagují na počáteční dávku diazepamu, je druhá dávka také pravděpodobně neúčinná. Pokud je tedy podávání diazepamu dvakrát sporné, existuje lepší alternativa?
V literatuře se diskutuje o možnostech výběru fenobarbitonu, fenytoinu a lorazepamu jako kandidátních alternativních léků na status epilepticus.162627 Lorazepam, hydroxylovaný benzodiazepin (obr. 2), je účinný antikonvulzivum s latencí odpovědi srovnatelné s diazepamem a má výhodu delšího trvání antikonvulzivního účinku než diazepamu. 27 Ačkoli existuje několik studií porovnávajících lorazepam se zavedenými standardy , byl doporučen jako jeden z přípravků první linie pro status epilepticus z výše uvedených důvodů.27 Jedna předběžná studie25 porovnávala lorazepam s diazepamem pro léčbu akutních křečí a status epilepticus u 102 dětí v prospektivních, otevřených (lichých a sudých datech ) zkušební verze. Bylo nutné vyloučit šestnáct dětí a ze zbývajících 86 byly křeče kontrolovány u 76% pacientů léčených jednou dávkou lorazepamu (0,05–0,1 mg / kg) a 51% pacientů léčených jednou dávkou diazepamu. Významně méně pacientů léčených lorazepamem vyžadovalo k ukončení záchvatu další antikonvulziva. Respirační deprese se vyskytla u 3% pacientů léčených lorazepamem a 15% pacientů léčených diazepamem. Žádný pacient, který dostával lorazepam, nepožadoval přijetí na jednotku intenzivní péče pro respirační depresi nebo refrakterní status epilepticus, zatímco všech osm pacientů s respirační depresí související s diazepamem bylo přijato na intenzivní péči. Důležité je, že rektální a parenterální lorazepam byly stejně účinné.
Navzdory těmto příznivým aspektům lorazepamu stále existují indikace pro ostatní látky. Lorazepam se jeví jako méně účinný u pacientů chronicky léčených jinými benzodiazepinovými antikonvulzivy a u těch, kteří budou drogu potřebovat více než jednou.27 V obou těchto případech se fenobarbiton jeví jako lepší, 2628, i když pro tyto látky existuje jen málo srovnávacích klinických údajů a fenytoin. V praxi se zdá, že volba mezi antikonvulzivy souvisí s věkem a etiologií. U kojenců je metabolismus fenobarbitonu předvídatelnější než metabolismus fenytoinu. Fenytoin hraje roli, když existuje obava z poškození mozkových funkcí a nutnosti klinického hodnocení neurologie.
ŽÁRUČNÉ Záchvaty
Refrakterní status epilepticus byl definován jako záchvat, který nereaguje na adekvátní dávka parenterálního antikonvulziva první linie28; nebo záchvat, který nereaguje na alespoň dvě dávky diazepamu intravenózně nebo rektálně za sebou, následovaný fenytoinem / fenobarbitonem nebo oběma (20 mg / kg) podávanými po dobu 30 minut jako infuze, nebo neschopnost reagovat na tyto léky samostatně nebo v kombinaci1528 -30; nebo záchvat, který trvá 60 až 90 minut po zahájení léčby.1 Tento nedostatek konzistence v definici je důležitý, když se vezme v úvahu léčba a její důsledky. Tradičně se u nejzávažnějších případů status epilepticus doporučuje indukce celkové anestézie pomocí krátkodobě působícího barbiturátu, jako je thiopenton (4–8 mg / kg bolus následovaný infuzí až 10 mg / kg / h) spolu s podpůrnou endotracheální intubace a mechanická ventilace.1529 Alternativním, účinným přístupem bylo použití, pokud je to nutné, opakovaných bolusových dávek intravenózního fenobarbitonu (10 mg / kg) každých 30 minut, bez ohledu na předem stanovenou maximální hladinu nebo dávku, po jedné dávce intravenózně diazepam nedokázal zvládnout záchvat.28 Vyvstává řada otázek – například v jakém okamžiku je indukce nadměrné anestézie? Je skutečně nutné počkat 60 až 90 minut, než se rozhodnete, že standardní antikonvulziva jsou neúčinná? Kdy je nevyhnutelné, že standardní antikonvulziva pravděpodobně nebudou fungovat – po druhé dávce diazepamu, po druhém léku nebo po třetím léku? Některé z těchto problémů již byly řešeny. Hlavní nevýhoda thiopentonu spočívá v jeho vysoké rozpustnosti v tucích a pomalém metabolismu, což má za následek prodloužené období podpory intenzivní péče, než je dítě zcela vzhůru a je po ukončení léčby kooperativní.29 Podobně bude při používání nutné prodloužená intenzivní péče strategie s velmi vysokými dávkami fenobarbitonu.28
Novějším přístupem, který byl nedávno stanoven u dětí, bylo použití midazolamu, 3031, imidazobenzodiazepinu (obr. 2). Tento lék má relativně krátký eliminační poločas 1,5 až 3,5 hodiny a předklinické a klinické analýzy naznačují, že sdílí anxiolytické, svalové relaxanční, hypnotické a antikonvulzivní účinky s jinými benzodiazepiny. Rivera a kol. Uváděli použití midazolamu u 24 dětí (ve věku od 2 měsíců do 2 let) se statusem epilepticus, kteří nereagovali na tři opakované dávky 0,3 mg / kg diazepamu, 20 mg / kg fenobarbitonu a 20 mg / kg fenytoinu. 30 Intravenózní midazolam podávaný jako bolus 0,15 mg / kg následovaný kontinuální infuzí 1 μg / kg / min (se zvyšujícími se přírůstky 1 μg / kg / min každých 15 minut až do kontroly záchvatů) byl ve všech případech úspěšný. Průměrná doba k dosažení kontroly záchvatů byla 47 minut (rozmezí 15 minut až 4.5 hodin) s průměrnou infuzní dávkou 2,3 μg / kg / min (rozmezí 1 až 18). Po ukončení infuze byla průměrná doba do plného vědomí jen něco málo přes čtyři hodiny (rozmezí 2 až 8,5). Lal Koul et alrecently uvádí podobné nálezy u dalších 20 dětí.31
Vzhledem ke strukturním a farmakokinetickým podobnostem mezi diazepamem a midazolamem (obr. 2) a jejich podobnému mechanismu účinku prostřednictvím vazby na kyselinu γ-aminomáselnou A (GABAA) receptor, je na místě otázka „Proč by měl být midazolam účinný, když selhali další agonisté GABAA včetně fenobarbitonu a benzodiazepinů?“ Dosud na to nelze z dostupných údajů odpovědět, ale může se to týkat akcí a interakcí vzdálených od vazebného místa benzodiazepinů na GABAAreceptoru.32 Tato terapeutická hádanka však vyvolává další důležitou úvahu – pokud je midazolam účinný, když selhaly všechny léky, byla by to lepší volba dříve v péči o akutní záchvaty? Lal Koul et al se touto otázkou zabývali ve své zprávě31 použitím infuze midazolamu jako své jediné léčby u osmi pacientů, kteří měli záchvatovou aktivitu po dobu alespoň 30 minut. Jakmile byla tato léčba zahájena, kontroly záchvatu bylo dosaženo během 10 až 60 minut (průměr 34). Žádný z jejich pacientů nevyžadoval mechanickou ventilaci ani endotracheální intubaci.
Co potenciální použití midazolamu jako antikonvulziva první linie pro všechny akutní záchvaty ? Na úrazovém a pohotovostním oddělení převážně u dospělých se jako první linie léčby záchvatů používá intravenózní33 a intramuskulární34 midazolam efektivně a bezpečně. Galvin a Jelinek33 uvedli, že samotný intravenózní midazolam úspěšně zastavil záchvaty u všech 75 pacientů, kteří léčili. Intramuskulární midazolam je také rychle účinný: u 36 z 38 pacientů podstupujících záchvaty, z nichž sedm bylo dětí, byly záchvaty kontrolovány v průměru za 1 minutu a 53 sekund. .