KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Farmakokinetika a metabolismus léků
Absorpce
Orální biologická dostupnost
Maximální plazmatické koncentrace cefdiniru se vyskytují 2 až 4 hodiny po podání tobolky nebo suspenze. Koncentrace cefdiniru v plazmě se s dávkou zvyšují, ale zvýšení je méně úměrné thandose od 300 mg (7 mg / kg) do 600 mg (14 mg / kg). Po podání suspenze zdravým dospělým je biologická dostupnost cefdiniru 120% ve srovnání s tobolkami. Odhadovaná biologická dostupnost tobolek cefdiniru je 21% po podání dávky 300 mg tobolky a 16% po podání dávky 600 mg tobolky. Odhadovaná absolutní biologická dostupnost suspenze cefdiniru je 25%. Ukázalo se, že perorální suspenze cefdiniru o síle 250 mg / 5 ml je bioekvivalentní se silou 125 mg / 5 ml u zdravých dospělých nalačno.
Účinek jídla
Cmax a AUC cefdinir z tobolek byl snížen o 16%, respektive o 10%, pokud byl podáván s jídlem s vysokým obsahem tuku. U dospělých, kterým byla podána perorální suspenze 250 mg / 5 ml s jídlem s vysokým obsahem tuku, jsou Cmax a AUC cefdiniru sníženy o 44%, respektive 33%. Velikost těchto snížení pravděpodobně nebude klinicky významná, protože studie bezpečnosti a účinnosti perorální suspenze u pediatrických pacientů byly prováděny bez ohledu na příjem potravy. Cefdinir lze proto užívat bez ohledu na jídlo.
Kapsle cefdiniru
Jsou uvedeny plazmatické koncentrace a hodnoty farmakokinetických parametrů cefdiniru po podání jednorázových perorálních dávek cefdiniru 300 a 600 mg dospělým subjektům. v následující tabulce:
Průměrné (± SD) hodnoty plazmatického cefdinirového parametru po podání tobolek dospělým subjektům
| Dávka | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • hod / ml) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Suspenze cefdiniru
Koncentrace cefdiniru v plazmě a hodnoty farmakokinetických parametrů po podání jednotlivé perorální dávky cefdiniru 7–14 mg / kg / kg pediatrickým subjektům (ve věku 6 měsíců – 12 let) jsou uvedeny v následující tabulce:
Průměrný (± SD) plazmatický cefdinir Farmakokinetické parametry Hodnoty po podání pozastavení pro pediatrické subjekty
| Dávka | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • hod / ml) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Vícenásobné dávkování
Cefdinir nehromadí plazmu po podání jednou nebo dvakrát denně subjektům s normální funkcí ledvin.
Distribuce
Průměr distribuční objem (Vdarea) cefdiniru u dospělých subjektů je 0,35 l / kg (± 0,29); u pediatrických subjektů (věk 6 měsíců – 12 let) je cefdinir Vdarea 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir se ze 60% až 70% váže na plazmatické bílkoviny u dospělých i pediatrických subjektů; vazba je nezávislá na koncentraci.
Kožní blistr
Tonsilární tkáň
U dospělých pacientů podstupujících selektivní tonzilektomii, příslušné mediánové koncentrace cefdiniru v tkáni mandlí 4 hodiny po podání jednoho 300- a Dávky 600 mg byly 0,25 (0,220,46) a 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Průměrné koncentrace v tkáních v mandlích byly 24% (± 8) odpovídajících plazmatických koncentrací.
Sinus Tissue
U dospělých pacientů podstupujících selektivní operaci maxilárních a ethmoidálních dutin byla příslušná střední koncentrace sinusové tkáně cefdiniru 4 hodiny po podání. jednotlivých dávek 300 a 600 mg bylo < 0,12 (< 0,12-0,46) a 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Koncentrace v tkáni Meansinus byly 16% (± 20) odpovídajících koncentrací v plazmě.
Plicní tkáň
Tekutina do středního ucha
U 14 pediatrických pacientů s akutním bakteriálním otitis media příslušné střední hodnoty koncentrace středního ucha v tekutině cefdiniru 3 hodiny po podání jednotlivých dávek 7- a 14 mg / kg byly 0,21 (< 0,09-0,94) a 0,72 (0,14 – 1,42) μg / ml. Průměrné koncentrace tekutin ve středním uchu byly 15% (± 15) odpovídajících plazmatických koncentrací.
CSF
Údaje o penetraci cefdiniru do lidského mozkomíšního moku nejsou k dispozici.
Metabolismus a vylučování
Cefdinir není znatelně metabolizován. Aktivita je primárně způsobena původním lékem. Cefdinir je vylučován hlavně renální exkrecí s průměrným biologickým poločasem eliminace (t½) 1,7 (± 0,6) hodiny. U zdravých jedinců s normální funkcí ledvin je renální clearance 2,0 (± 1,0) ml / min / kg a zjevná perorální clearance je 11,6 (± 6,0) a 15,5 (± 5,4) ml / min / kg po dávkách 300, respektive 600 mg. Průměrné procento dávky získané nezměněné v moči po dávkách 300 a 600 mg je 18,4% (± 6,4) a 11,6% (± 4,6). Clearance cefdiniru je snížena u pacientů s renální dysfunkcí (viz Zvláštní populace – Pacienti s renální insuficiencí).
Protože vylučování ledvin je hlavní cestou eliminace, mělo by být dávkování upraveno u pacientů se výrazně sníženou funkcí ledvin nebo u pacientů podstupujících hemodialýzu ( viz DÁVKOVÁNÍ A PODÁVÁNÍ).
Zvláštní populace
Pacienti s nedostatečností ledvin
Farmakokinetika cefdiniru byla zkoumána u 21 dospělých pacientů s různým stupněm funkce ledvin. Snížení rychlosti vylučování cefdinirelinu, zdánlivé perorální clearance (CL / F) a renální clearance byly přibližně úměrné snížení clearance kreatininu (CLcr). Výsledkem bylo, že plazmatické koncentrace cefdiniru byly vyšší a přetrvávaly u subjektů s poruchou funkce ledvin déle než u pacientů bez poruchy funkce ledvin. Subjekty s CLcr mezi 30 a 60 ml / min, Cmax a t½ se zvýšily přibližně 2krát a AUC přibližně 3krát. U subjektů s CLcr < 30 ml / min se Cmax zvýšila přibližně 2krát, t½ přibližně 5krát a AUC přibližně 6krát. U pacientů se výrazně zhoršenou funkcí ledvin (clearance kreatininu < 30 ml / min; viz DÁVKOVÁNÍ A SPRÁVA) se doporučuje úprava dávkování.
Hemodialýza
Farmakokinetika cefdiniru byla studována u 8 dospělých pacientů podstupujících hemodialýzu. Dialýza (trvání 4 hodiny) odstranila z těla 63% cefdiniru a snížila zdánlivou eliminační dobu t½ ze 16 (± 3,5) na 3,2 (± 1,2) hodiny. U této populace pacientů se doporučuje úprava dávkování (viz DÁVKOVÁNÍ A SPRÁVA).
Onemocnění jater
Protože cefdinir je vylučován převážně ledvinami a není znatelně metabolizován, nebyly provedeny studie u pacientů s poškozením jater. U této populace se neočekává, že bude nutná úprava dávkování.
Geriatrickí pacienti
Vliv věku na farmakokinetiku cefdiniru po jediné dávce 300 mg byl hodnocen u 32 subjektů 19 až 91 let. Systémová expozice cefdiniru byla podstatně zvýšena u starších subjektů (N = 16), Cmax o 44% a AUC o 86%. Toto zvýšení bylo způsobeno snížením clearance cefdiniru. Zdánlivý distribuční objem byl také snížen, takže nebyly pozorovány žádné neočekávané změny ve zjevné eliminační hodnotě t½ (starší: 2,2 ± 0,6 hodiny vs. mladí: 1,8 ± 0,4 hodiny). Protože se ukázalo, že clearance cefdiniru souvisí primárně se změnami renálních funkcí spíše než s věkem, starší pacienti nevyžadují úpravu dávkování, pokud nemají výrazně zhoršenou funkci ledvin (clearance kreatininu < 30 ml / min, viz Pacienti s renální nedostatečností výše).
Pohlaví a rasa
Výsledky metaanalýzy klinicko-farmakokinetiky (N = 217) nenaznačují žádný významný dopad pohlaví ani rasy na farmakokinetiku cefdiniru .
Mikrobiologie
Mechanismus účinku
Stejně jako u jiných cefalosporinů je baktericidní aktivita cefdiniru výsledkem inhibice syntézy buněčné stěny. Cefdinir je stabilní v přítomnosti některých, ale ne všech, β-laktamázových enzymů. Ve výsledku je mnoho organismů rezistentních na peniciliny a některé cefalosporiny náchylné na cefdinir.
Mechanismus rezistence
Rezistence na cefdinir je primárně hydrolýzou některými β-laktamázami, změnou proteinů vázajících penicilin (PBP) a snížená propustnost. Cefdinir je neaktivní proti většině kmenů Enterobacterpp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Streptokokům rezistentním na penicilin a stafylokokům rezistentním na meticilin. Kmeny H. influenzae negativní na β-laktamázu, rezistentní na ampicilin (BLNAR) nejsou typicky citlivé na cefdinir.
Antimikrobiální aktivita
Bylo prokázáno, že cefdinir je účinný proti většině kmenů následujících mikroorganismy, jak in vitro, tak klinické infekce popsané v INDIKACÍCH A POUŽITÍ.
Grampozitivní bakterie
Staphylococcus aureus (pouze kmeny citlivé na meticilin)
Streptococcus pneumoniae (penicilin- Pouze citlivé kmeny)
Streptococcus pyogenes
Gramnegativní bakterie
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Následující in vitro údaje jsou k dispozici, ale jejich klinický význam není znám.
Cefdinir vykazuje in vitro minimální inhibiční koncentrace (MIC) 1 mcg / ml nebo méně proti (≥ 90%) kmenům následujících mikroorganismů; bezpečnost a účinnost cefdiniru pronikajícího do klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však nebyla stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.
Grampozitivní bakterie
Staphylococcus epidermidis (methicilin Pouze citlivé kmeny)
Streptococcus agalactiae
Streptokoky skupiny Viridans
Gramnegativní bakterie
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metody testování citlivosti
Pokud je k dispozici, měla by klinická mikrobiologická laboratoř poskytovat pravidelné zprávy popisující regionální / místní profil citlivosti potenciálních nozokomiálních a komunitně získaných patogenů. Tyto zprávy by měly lékaři pomoci při výběru antibakteriálního léčiva pro léčbu.
Techniky ředění
Ke stanovení antimikrobiálních minimálních inhibičních koncentrací (MIC) se používají kvantitativní metody. Tyto hodnoty MIC poskytují odhady citlivosti bakterií na antimikrobiální sloučeniny. Hodnoty MIC by měly být stanoveny pomocí standardizované testovací metody1 (bujón a / nebo agar). Hodnoty MIC by měly být interpretovány podle kritérií uvedených v tabulce 1.
Difúzní techniky
Kvantitativní metody, které vyžadují měření zonediametrů, rovněž poskytují reprodukovatelné odhady citlivosti bakteriálních antimikrobiálních sloučenin. Velikost zóny by měla být stanovena pomocí standardizované metody.2 Postup používá papírové disky impregnované 5 μg cefdiniru k testování citlivosti bakterií. Interpretační kritéria pro difúzi disku jsou uvedena v tabulce 1.
Tabulka 1: Interpretační kritéria testu citlivosti pro Cefdinir
| Microorganismsa | Minimální inhibiční koncentrace (mcg / ml) | Průměr zóny (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptokok pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| aStreptokoky jiné než S. pneumoniae, které jsou citlivé na penicilin (MIC ≤ 0,12 mcg / ml), lze považovat za citlivé na cefdinir. bS. pneumoniae, které jsou citlivé na penicilin (MIC ≤ 0,06 μg / ml), lze považovat za citlivé na cefdinir. Izoláty S. pneumoniae testované proti 1 μg oxacilinovému disku s velikostí zóny oxacilinu ≥ 20 mm jsou citlivé na penicilin a lze je považovat za citlivé na cefdinir. Testování cefdiniru na izoláty rezistentní na penicilin nebo na penicilin se nedoporučuje. Spolehlivá interpretační kritéria pro cefdinir nejsou k dispozici. |
||||||
Lze odvodit citlivost stafylokokcito cefdiniru z testování penicilinu a buď cefoxitinu nebo oroxacilinu. Stafylokoky citlivé na oxacilin (cefoxitin) lze považovat za citlivé na cefdinir.3
Zpráva „Citlivý“ naznačuje, že antimikrobiální látka pravděpodobně inhibuje růst patogenu, pokud antimikrobiální sloučenina dosáhne koncentrací v místě infekce nezbytných pro inhibují růst patogenu. Zpráva „Intermediate“ naznačuje, že výsledek by měl být považován za nejednoznačný, a pokud mikroorganismus není plně citlivý na alternativní klinicky proveditelné léky, měl by být test opakován. Z této kategorie vyplývá možná klinická použitelnost v tělních místech, kde je léčivo fyziologicky koncentrované nebo v situacích, kdy lze použít vysokou dávku léčiva. Tato kategorie také poskytuje nárazníkovou zónu, která brání malým nekontrolovaným technickým faktorům způsobovat velké nesrovnalosti v interpretaci. Zpráva „Rezistentní“ naznačuje, že antimikrobiální látka pravděpodobně nebude inhibovat růst patogenu, pokud antimikrobiální sloučenina dosáhne koncentrací obvykle dosažitelných v místě infekce; měla by být zvolena jiná léčba.
Kontrola kvality
Standardizované postupy testu citlivosti vyžadují použití laboratorních kontrol ke sledování a zajištění přesnosti a přesnosti dodávek a reagencií použitých při stanovení a technik provádějících jednotlivce. 1,2,3 Standardní prášek cefdiniru by měl poskytovat následující rozsah hodnot MIC, jak je uvedeno v tabulce 2. U techniky difúze s použitím 5 μg disku by měla být splněna kritéria uvedená v tabulce 2.
Tabulka 2: Přijatelná kvalita Rozsahy kontroly pro Cefdinir
Klinické studie
Bakteriální pneumonie získaná komunitou
V kontrolované, dvojitě zaslepené studii u dospělých a dospívajících prováděné v USA, cefdinir BID byl srovnáván s cefaclorem 500 mg TID. Použitím přísné hodnotitelnosti a kritérií mikrobiologické / klinické odpovědi 6 až 14 dní po léčbě byla získána následující míra klinické vyléčení, předpokládaná míra eradikace a statistické výsledky:
Studie pneumonie získaná komunitou v USA Cefdinir vsCefaclor
Ve druhé kontrolované studii zaslepené zkoušejícími u dospělých a dospívajících prováděné primárně v Evropě byl cefdinir BID srovnáván s amoxicilinem / klavulanátem 500/125 mg třikrát denně. Při použití přísných kritérií hodnotitelnosti a klinické odpovědi po 6 až 14 dnech po léčbě, následující míra klinické léčby , předpokládaná míra mikrobiologické aplikace a statistické výsledky:
Studie pneumonie získaná Evropským společenstvím Cefdinir vs. amoxicilin / klavulanát
Streptokoková faryngitida / tonzilitida
V Ve čtyřech kontrolovaných studiích prováděných ve Spojených státech byl cefdinir srovnáván s 10 dny penicilinu u dospělých, dospívajících a pediatrických pacientů. Dvě studie (jedna u dospělých a dospívajících, druhá u pediatrických pacientů) porovnávaly 10denní QD nebo BID cefdiniru s penicilinem 250 mg nebo 10 mg / kg QID. Za použití přísné hodnotitelnosti a kritérií mikrobiologické / klinické odpovědi po 5 až 10denní postterapii byly získány následující míry klinické léčby, mikrobiologické eradikace a statistické výsledky:
Studie faryngitidy / tonzilitidy Cefdinir (10 dní) vsPenicilin (10 dní)
Dvě studie (jedna u dospělých a dospívajících, druhá u pediatrických pacientů) srovnávala 5 dnů cefdiniru BID s 10 dny penicilinu 250 mg nebo 10 mg / kg QID. Použitím přísné hodnotitelnosti a kritérií mikrobiologické / klinické odpovědi 4 až 10 dnů po léčbě byla získána následující míra klinické léčby, míra mikrobiologické eradikace a statistické výsledky:
Faryngitida / TonsillitisStudies Cefdinir (5 dní) vs Penicilin (10 dní)
1. Institut pro klinické a laboratorní normy (CLSI). Metody ředění Testy antimikrobiální citlivosti na bakterie, které rostou aerobně; Schválený standard – desáté vydání. CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Institut pro klinické a laboratorní normy (CLSI). Výkonové standardy pro testy citlivosti na difúzi antimikrobiálního disku; Schválený standard – dvanácté vydání. Dokument CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pensylvánie, 19087, USA.
3. Institut pro klinické a laboratorní normy (CLSI). Výkonové standardy pro testování antimikrobiální citlivosti; Dvacátý pátý informační doplněk, dokument CLSI M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pensylvánie, 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Predikce clearance kreatininu ze sérového kreatininu. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Jednoduchý odhad rychlosti glomerulární filtrace u dětí odvozený z délky těla a plazmatického kreatininu. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6.. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Jednoduchý odhad rychlosti glomerulární filtrace u novorozenců donosených během prvního roku života. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.