Pojem onemocnění aktivující žírné buňky (MCAD) označuje soubor poruch charakterizovaných (1) akumulací patologických žírných buněk v potenciálně kterémkoli nebo všech orgánech a tkáních a / nebo (2) aberantní uvolňování variabilních podskupin mediátorů žírných buněk. Byla navržena klasifikace, která rozlišuje několik typů a podtříd MCAD (tabulka 1). Tradičně uznávaná podtřída zvaná systémová mastocytóza (SM) zahrnuje poruchy charakterizované určitými patologickými imunohistochemickými a mutačními nálezy (kritéria WHO; tabulka 2;), které jsou rozděleny do několika podtypů (tabulka 1). Na druhé straně syndrom aktivace žírných buněk (MCAS) představuje komplexní klinický obraz příznaků vyvolaných více mediátory žírných buněk, nesplnění kritérií WHO pro diagnostiku SM a vyloučení příslušných diferenciálních diagnóz. Příznaky pozorované u pacientů s MCAS se liší jen málo, pokud vůbec, od příznaků pozorovaných u pacientů s SM. Pacienti vykazují různé a často kolísavé vzorce příznaků (tabulka 3;), které závisí na tkáňových reakcích na mediátory žírných buněk uvolňovaných jak spontánně, tak v reakci na spouštění podnětů.
Vzácnou variantou MCAD je leukémie žírných buněk (MCL; tabulka 1). Tento agresivní novotvar žírných buněk je definován zvýšeným počtem žírných buněk v nátěrech kostní dřeně (≥ 20%) a cirkulujícími žírnými buňkami (shrnuto v). Pacienti obvykle trpí rychle progresivní organopatií zahrnující játra, kostní dřeň a další orgány. Kostní dřeň typicky vykazuje difúzní, hustou infiltraci žírnými buňkami. V typickém MCL tvoří mastocyty více než 10% krevních leukocytů. U menší skupiny pacientů se objevuje pancytopenie a mastocyty tvoří méně než 10% (aleukemická varianta MCL). Prognóza MCL je špatná. Většina pacientů přežije méně než 1 rok a špatně reaguje na cytoredukční léky nebo chemoterapii.
Obecně se již dlouho považuje za vzácné, že došlo k aktivaci žírných buněk. Ačkoli SM a MCL, jak jsou definována kritérii WHO, jsou skutečně vzácné, nedávné nálezy naznačují, že MCAS je poměrně častá porucha. Byly předloženy důkazy o kauzálním zapojení patologicky aktivních žírných buněk nejen do patogeneze SM a MCAS, ale také do etiologie idiopatické anafylaxe, intersticiální cystitidy, některých podskupin fibromyalgie a některých podskupin syndromu dráždivého tračníku.
Patogeneze
Mutace v kinázách (zejména v tyrosinkinázové sadě) a v enzymech a receptorech (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinázy, c-Cbl kódovaná E3 ligáza, histaminový H4 receptor) které jsou rozhodujícím způsobem zapojeny do regulace aktivity žírných buněk, byly identifikovány jako nezbytné pro vytvoření klonální populace žírných buněk, ale pro vývoj klinicky symptomatického onemocnění je třeba přidat další abnormality, které je třeba ještě určit (; další odkazy v nich). Pozorování, že stejná mutace KIT (např. D816V) může být spojena jak s dobrou prognózou, tak s progresí do pokročilého onemocnění, a že mutace D816V byla také detekována u zdravých subjektů, zdůrazňuje potenciální roli dalších faktorů při určování progrese / výsledku nemoci. Nedávné poznatky naznačují, že imunohistochemické a morfologické změny, které tvoří kritéria WHO pro SM (tvorba shluků žírných buněk; vřetenovitá morfologie žírných buněk; exprese CD25 na žírných buňkách; tabulka 2), jsou kauzálně související a specifické pro výskyt mutace v kodonu 816 sady tyrosinkinázy v postižených žírných buňkách. Dalším aspektem, který omezuje diagnostickou hodnotu této mutace, je to, že během progrese SM může Kit mutant D816V zmizet (; vlastní nepublikované pozorování). Souhrnně nedávné genetické nálezy naznačují, že klinicky odlišné podtypy MCAD (zahrnující SM, MCL a MCAS) by měly být přesněji považovány za různé projevy běžného generického kořenového procesu dysfunkce žírných buněk než za odlišná onemocnění.
Klinická diagnostika
MCAD je poprvé podezřelá z klinických důvodů na základě rozpoznání kompatibilních symptomů souvisejících s mediátorem žírných buněk a v některých případech identifikace typických kožních lézí. Klinická prezentace MCAD je velmi různorodá, protože kvůli rozšířené distribuci mastocytů a velké heterogenitě aberantních vzorců exprese mediátorů se mohou příznaky objevit prakticky ve všech orgánech a tkáních (tabulka 3). Příznaky se navíc často vyskytují dočasně rozloženým způsobem, voskováním a ubýváním v průběhu let až desetiletí. Symptomy se často zpočátku projevují během dospívání nebo dokonce v dětství nebo kojeneckém věku, ale jsou zpětně rozpoznány jako související s MCAD. Klinické rysy a průběhy se velmi liší a pohybují se od velmi lhostejných s normální délkou života až po vysoce agresivní se zkrácenou dobou přežití. Fyzikální vyšetření by mělo zahrnovat kontrolu širokého sortimentu typů kožních lézí, testování dermatografismu (Darierovo znamení) a palpační vyšetření na hepatosplenomegalii a lymfadenopatii. Diagnostický algoritmus je uveden na obrázku 1. Rozpoznání syndromu uvolnění žírných buněk, tj. vzorec příznaků způsobený neregulovaným zvýšeným uvolňováním mediátorů ze žírných buněk lze podpořit použitím ověřeného kontrolního seznamu, který uvádí seznam komplexů stížností, které je třeba vzít v úvahu. Kromě detekce charakteristické klinické konstelace nálezů musí zkoumat, zda jsou hladiny mediátorů specifických pro žírné buňky tryptáza, histamin a heparin zvýšené v krvi, zda je zvýšena exkrece metabolitu histaminu methylhistamin do moči a zda eosinofilie, bazofilie nebo monocytóza související s aktivitou žírných buněk krev lze pozorovat. Mezi další užitečné markery poměrně specifické pro žírné buňky patří sérové chromograny n A (při absenci srdečního a renálního selhání, neuroendokrinního karcinomu a použití inhibitoru protonové pumpy) a izoformy leukotrienu a prostaglandinů v séru a moči (např. leukotrien E4, prostaglandin D2 a prostaglandin 9α, 11βPGF2). Spolu s charakteristickým klinickým projevem mohou mít abnormální markery diagnostický, terapeutický a prognostický význam. Zůstává však nevyřešeno, zda je pro diagnostiku MCAD absolutně nutné prokázat zvýšení markerů aktivity žírných buněk, protože (1) mnoho podmínek (např. Degradující enzymy, komplexující molekuly, pH tkáně) může oslabit nebo znemožnit přelévání exocytózovaných mediátorů z tkání do krve (2) lze běžnými komerčními technikami detekovat jen hrstku z více než 60 uvolnitelných mediátorů žírných buněk a (3) syndrom uvolnění mediátoru může být způsoben amplifikační kaskádou bazofilů, eozinofilů a obecně aktivace leukocytů vyvolaná uvolněním pouze několika mediátorů žírných buněk, které opět nemusí být detekovatelné současnými technikami.
Diagnostický algoritmus.
Pokud je to relevantní, diferenciální diagnostika nemoci z aktivace žírných buněk (tabulka 4), která může představovat mediátor žírných buněk – jsou vyvolány příznaky vyvolané aktivací normálních žírných buněk (např. alergie) nebo v důsledku nespecifické exprese mediátorů (např. neuroendokrinního karcinomu), které nejsou specifické pro žírné buňky, příčina syndromu uvolnění žírných buněk musí spočívat v nekontrolované zvýšení aktivity patologicky změněných žírných buněk. Pacienti s většinou typů MCAD si často zpočátku užívají intervaly bez příznaků rozptýlené mezi symptomatickými obdobími. V průběhu času se intervaly bez příznaků zkracují a nakonec se příznaky stávají chronickými s intenzitou, která kolísá, ale s celkovým trendem k neustále rostoucí intenzitě. Po navržených revidovaných diagnostických kritériích (tabulka 2;) je diagnostikována MCAD, pokud jsou splněna jak hlavní kritéria, tak jedno hlavní kritérium a alespoň jedno vedlejší kritérium. Po klinické diagnóze se obvykle doporučuje biopsie kostní dřeně, protože na základě současných informací nelze předpovědět, zda genetické změny vyvolávající patologickou aktivitu žírných buněk v postižených žírných buňkách také nevyvolávaly poruchy v liniích hematopoetických jiných než žírných buněk. Ukázalo se, že SM způsobený mutacemi kodonu 816 je asociován s myeloidními novotvary (a méně často s novotvary B-buněk) natolik často, aby vyžadoval rutinní biopsii dřeně při podezření na SM (např. Zvýšení sérové tryptázy podle kritérií WHO, časté nevyprovokované anafylaktoidní události). Četnost objevování souvisejících hematologických novotvarů na biopsii dřeně v době diagnózy MCAS zůstává nejasná, ale podle našich zkušeností se jeví jako velmi nízká. Vedlejším produktem biopsie dřeně je, že imunohistochemická analýza vzorku může umožnit klasifikaci aktivační nemoci žírných buněk jako SM definovanou kritérii WHO nebo jako MCAS (tabulka 2).V této souvislosti je třeba vzít v úvahu, že kvůli typicky nerovnoměrné distribuci infiltrace žírných buněk do kostí nedokáže biopsie dřeně najít systémovou mastocytózu v dřeni přibližně šestinu času.
Agresivní průběh MCAD je charakterizován a definován organopatií způsobenou patologickou infiltrací různých orgánů neoplastickými žírnými buňkami vyvolávajícími poškození. funkce orgánů. Organopatie způsobená infiltrací žírných buněk je indikována nálezy označovanými jako C-nálezy: (1) významná cytopenie; (2) hepatomegalie se zhoršenou funkcí jater v důsledku infiltrace žírných buněk, často ascites; (3) splenomegalie s hypersplenismem; (4) malabsorpce s hypoalbuminemií a úbytkem hmotnosti; 5) život ohrožující poškození funkce orgánů v jiných orgánových systémech; (6) osteolýzy a / nebo těžká osteoporóza s patologickými zlomeninami. Kožní léze podobné kopřivce obvykle chybí. Na rozdíl od MCL vykazuje nátěr kostní dřeně méně než 20% žírných buněk (přehled v). Infiltrace žírných buněk s organomegalií, ale bez dysfunkce koncových orgánů (hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopatie, změny kostní dřeně), je nálezem B a může se objevit v subvariantu SM (doutnající SM) s vysokou zátěží žírnými buňkami.
Léčba nemocí z aktivace žírných buněk
Základním kamenem léčby je vyhýbání se identifikovatelným spouštěčům degranulace žírných buněk, jako jsou zvířecí jedy, extrémní teploty, mechanické podráždění, alkohol nebo léky (např. Aspirin, radiokontrastní látky) , některá anestetika). Jednotliví pacienti mohou mít různé vzorce tolerance a seznamy vyhýbání se, ale také není neobvyklé, že nemají identifikovatelné a spolehlivé spouštěče.
Léčba pacientů s MCAD je vysoce individualizovaná. Léčebné terapie nejsou k dispozici a každý pacient s MCAD by měl být léčen v souladu s jeho příznaky a komplikacemi. Bez ohledu na konkrétní klinický projev MCAD se terapie založená na důkazech skládá z vyhýbání se spouštění, antihistaminik a sloučenin stabilizujících membránu žírných buněk (základní terapie, tabulka 5) doplněných podle potřeby léky zaměřenými na jednotlivé příznaky nebo komplikace vyvolané mediátorem žírných buněk ( symptomatická léčba, tabulka 5). První náznaky úspěchu s jakoukoli danou terapií se obvykle dostaví do 4 týdnů, jakmile je dosaženo vhodného dávkování. Nedoporučuje se několikanásobné současné změny v léčebném režimu, protože to může zaměnit identifikaci konkrétní terapie odpovědné za dané zlepšení (nebo zhoršení). Neúčinná nebo škodlivá činidla by měla být okamžitě zastavena. Pokud jsou příznaky rezistentní na léčbu, lze jako další terapeutický krok ke snížení aktivity žírných buněk a tím ke snížení uvolňování mediátoru zvážit léčbu prednisonem, cyklosporinem (cyklosporinem A), nízkou dávkou methotrexátu nebo azathioprinu. V poslední době léčba anti-IgE humanizovanou myší monoklonální protilátkou omalizumab zmírnila příznaky MCAD vysoké intenzity. Jelikož léčba omalizumabem má přijatelný profil rizika a přínosu, měla by být zvážena v případech MCAD rezistentních na léčbu založenou na důkazech. Nedávno byla zkoumána molekulárně cílená léčba inhibitory tyrosinkinázy, jako je imatinib mesylát, dasatinib a midostaurin. Stejně jako u všech léků používaných při léčbě MCAD se zdá, že jejich terapeutický úspěch silně závisí na konkrétním pacientovi. Ve formálních studiích u pacientů se SM, i když inhibitory kinázy snížily zátěž žírných buněk, což se odráží v histologické normalizaci v kostní dřeni a zlepšených laboratorních náhradních markerech, bylo v nejlepším případě dosaženo pouze částečného zlepšení symptomů souvisejících s mediátorem. V některých případech však byly imatinib a dasatinib významně účinné při zmírňování příznaků. Navzdory možným významným nepříznivým účinkům těchto léků může být terapeutická studie v jednotlivých případech odůvodněna v rané fázi. Vzhledem k tomu, že PI3K / AKT / mTOR je jednou z navazujících signálních drah upregulovaných aktivovanou soupravou, teoreticky mohou být inhibitory mTOR (např. Sirolimus, temsirolimus, everolimus) užitečné v MCAD, ale k dnešnímu dni je jedna studie této představy (everolimus v SM) nevykazoval žádnou významnou klinickou aktivitu.
Složitou situací je výskyt život ohrožující anafylaxe u pacientů s MCAD. Pokud je anafylaxe vyvolána známým alergenem, zejména jedem blanokřídlých, měla by být zvážena imunoterapie s ohledem na možná rizika.V případě opakovaných život ohrožujících anafylaktoidních epizod se jako vhodný přístup doporučuje samoobsluha epinefrinu na vyžádání.
U pacientů s vysoce kvalitními variantami MCAD (přítomnost nálezů C) a progresivní klinický průběh, doporučují se cytoredukční léky, které se předepisují společně s léky proti mediátoru. Potenciální terapeutické možnosti jsou interferon-α a 2-chlorodeoxyadenosin (2-CdA, kladribin). Interferon-α se často kombinuje s prednisonem a běžně se používá jako první linie cytoredukční terapie pro agresivní SM. V některých případech zmírňuje organopatii související se SM, ale je spojena se značnými nepříznivými účinky (např. Příznaky podobné chřipce, myelosuprese, deprese, hypotyreóza), které mohou omezit její použití v MCAD. Ukázalo se, že PEGylovaný interferon-a je stejně účinný a méně toxický než ne-PEGylovaná forma u některých chronických myeloproliferativních onemocnění, ale nebyl specificky studován v MCAD. 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA) je obecně vyhrazen pro léčbu poslední volby u pacientů s agresivním SM, kteří jsou refrakterní nebo nesnášejí interferon-α. Potenciální toxicita 2-CdA zahrnuje významnou a potenciálně prodlouženou myelosupresi a lymfopenii se zvýšeným rizikem oportunních infekcí. Pacienti, u kterých selhala léčba interferonem-α a 2-CdA, jsou kandidáty na experimentální léky. Takové terapeutické manévry a jejich potenciální příznivé účinky však musí být vyváženy dlouhodobým rizikem a závažnými vedlejšími účinky těchto terapií (často imunosupresivní nebo mutagenní). Polychemoterapie zahrnující intenzivní indukční režimy používané při léčbě akutní myeloidní leukémie, stejně jako terapie vysokými dávkami při záchraně kmenových buněk, představují vyšetřovací přístupy omezené na vzácné vybrané pacienty. Uvádí se, že řada dalších látek má in vitro aktivitu proti alespoň některým mutacím spojeným s MCAD a může mít budoucí roli v léčbě tohoto onemocnění.
Dosud neexistují žádné nástroje pro předpovědi, které konkrétní terapeutický režim bude optimální pro jednotlivého pacienta s MCAD. Avšak zejména u neagresivních onemocnění (zahrnujících velkou většinu pacientů) je obvykle u jednoho nebo druhého režimu dosažitelné alespoň částečné zlepšení, a proto je praktický lékař povinen setrvávat v terapeutických studiích, dokud nezůstanou žádné možnosti. A konečně, ačkoliv jsou klinické studie v MCAD vzácné, musí být jejich registrace prioritou.