PMC (Čeština)

Únava se nejlépe definuje jako obtíže při zahájení nebo udržení dobrovolných činností a předpokládá se, že je doprovázena zhoršením výkonu. Únava může být způsobena mnoha faktory, jako je fyzický a psychický stres, narušení cirkadiánního rytmu a různé nemoci. Například po chřipce nebo jiných typech infekcí každý zažil pocit únavy, který může trvat dny nebo týdny. Pocit únavy je považován za jeden ze signálů pro tělo k potlačení fyzické aktivity za účelem obnovení zdraví. Mechanismus vyvolání pocitu únavy po virové infekci nebyl dosud dobře pochopen. Ačkoli se kdysi myslelo, že únava je způsobena horečkou, naše nedávná studie na zvířecím modelu virové infekce prokázala, že pocit únavy není způsoben horečkou, ale spíše neurozánětem mozkové tkáně (Yamato et al., 2014). Studie pozitronové emisní tomografie (PET) u pacientů s chronickým únavovým syndromem / myalgickou encefalomyelitidou odhalila, že aktivace mikroglií se podílí na neurozánětu v mozku, a naznačila, že intenzita PET signálů hodnotících přítomnost neurozánětu byla spojena se závažností neuropsychologické příznaky (Nakatomi et al., 2014). Další studie ukázaly, že neurozánět je důležitou srážecí událostí u chronických neurologických poruch, včetně Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby a deprese (Song a Wang, 2011; Fan et al., 2014). Proto je důležité porozumět regulačním mechanismům neurozánětu a prevenci vstupu do chronického stavu.

Periferní virová infekce ovlivňuje centrální nervový systém: Virové infekce, jako je chřipka, způsobují výskyt akutního zánětu a prozánětlivé cytokiny včetně interleukinu (IL) -1 p a / nebo antivirové cytokiny včetně interferonů (IFN) jsou produkovány aktivací Toll-like receptorů (TLR) na periferii. Dokonce i během periferní infekce se projevuje nejen horečka, ale také abnormální psychologické a somatické pocity, včetně pocitů únavy, depresivních pocitů a kognitivních poruch, stejně jako anorexie a bolesti svalů a / nebo kloubů. Předpokládá se, že periferně produkované cytokiny působí na centrální nervový systém několika způsoby, a to následovně: (i) meningeální makrofágy, mozkové endoteliální buňky a perivaskulární mikrogliální buňky; (ii) buňky v cirkumventrikulárních orgánech, jako je organum vasculosum lamina terminalis a oblast postrema, které postrádají funkční hematoencefalickou bariéru; a (iii) vagální aferentní nervy, které inervují jádro solitérního traktu v mozkovém kmeni, vyčnívající katecholaminergní vlákna do hypotalamu. Předpokládá se, že takové aferentní transdukce zánětlivých signálů indukují aktivaci imunologicky citlivých buněk, jako je mikroglie a cytokinová exprese v mozku (obrázek 1).

Cytokiny v mozku potlačují spontánní aktivitu u zvířat: Intraperitoneální (ip) injekce polyriboinosinic: kyselina polyribocytidylic (poly I : C), syntetická dvouvláknová RNA, je známo, že napodobuje virovou infekci u experimentálních zvířat. Injikovaný poly I: C je rozpoznáván Toll-like receptorem 3 (TLR3), který je exprimován v makrofágech, dendritických buňkách a střevních epiteliálních buňkách na periferii (obrázek 1). TLR3 používá Toll-like adaptorovou molekulu receptoru 1 (TICAM-1), adaptační molekulu, k aktivaci interferonového regulačního faktoru 3 (IRF3) a nukleárního faktoru kapa-zesilovač lehkého řetězce aktivovaných B buněk (NF-kB), downstream molekuly a indukuje produkci antivirových IFN typu I a zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-lp, IL-6 a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a). Katafuchi a kol. uvedli, že periferní injekce poly I: C potlačila dobrovolnou aktivitu běžeckého kola po více než týden po přechodné horečce u potkanů. Injekce Poly I: C vyvolala prodlouženou upregulaci IFN-a mRNA v mozkové kůře, hipokampu a hypotalamických oblastech a pokračovala déle než týden. Katafuchi a kol.také ukázaly, že IFN-α v mozku moduluje serotonergní systém zvýšením transportérů serotoninu (5-HT) a že podávání agonistů 5-HT1A receptoru oslabilo pokles aktivity kola vyvolaný poly I: C (Katafuchi et al., 2005). Tato pozorování naznačují, že produkce IFN-α indukuje chování podobné únavě potlačením serotonergního systému. Také jsme vyvolali neurozánět intraperitoneální injekcí poly I: C u potkanů a poté jsme zkoumali, jak byl neurozánět způsoben a regulován. Krysy vykazovaly přechodnou horečku a prodloužené potlačení spontánní aktivity po několik dní po injekci poly I: C. NS-398, inhibitor cyklooxygenázy-2 (COX-2), zcela zabránil horečce, ale nezlepšil spontánní aktivitu, což naznačuje, že potlačení spontánní aktivity nebylo indukováno arachidonátovou kaskádou, která vyvolala horečku. Zvířata nadměrně exprimovala IL-lp a antagonistu receptoru IL-1 (IL-lra) v mozku, včetně mozkové kůry. Blokování IL-1 receptoru v mozku intracerebroventrikulární (icv) infuzí rekombinantního IL-1ra zcela blokovalo potlačení spontánní aktivity indukované poly I: C a oslabilo zesílení mozkové exprese IFN-a (obrázek 1).

Rovnováha IL-1 p a antagonisty receptoru IL-1 řídí chování po virové infekci: IL-1ra je členem rodiny IL-1, který se váže na receptory IL-1, ale neindukuje intracelulární odpověď. Loddick a kol. (1997) prokázali, že i.c.v. injekce antiséra anti-IL-lra zhoršuje mozkové léze vyvolané okluzí střední mozkové tepny (MCAO) u potkanů, což naznačuje, že endogenní IL-lra vykazuje neuroprotektivní účinek v mozku. V naší studii byla mRNA IL-1ra nadměrně exprimována v mozku po injekci poly I: C a vzor exprese proti času byl podobný jako u IL-1 p, zejména v mozkové kůře u potkanů. Rovněž jsme prokázali, že i.c.v. infúze neutralizující protilátky proti IL-1ra významně zpozdila zotavení ze snížené spontánní aktivity vyvolané injekcí poly I: C. Tyto výsledky naznačují, že endogenní IL-1ra v našem mozku brání přechodu z akutního zánětu do chronického stavu po přechodné virové infekci. Porucha produkce IL-lra v mozku by proto mohla vyvolat chronický neurozánět a rovnováha produkce IL-lp a IL-lra v mozku se možná podílí na patogenezi neurologických poruch. Předpokládáme, že lokalizovaný vzorec a různé procesy neurozánětu v centrálním nervovém systému způsobují variace neurologických poruch.

Možnost minocyklinů zlepšit pocit únavy vyvolaný neurozánětem: Minocyklin je polosyntetický derivát druhé generace tetracyklin. Minocyklin se může rychle vstřebávat a může pronikat hematoencefalickou bariérou. V posledním desetiletí bylo prokázáno, že minocyklin vykazuje jiné biologické účinky než jeho antimikrobiální účinek při pokusech s buňkami nebo zvířaty: potlačení rozpadu hematoencefalické bariéry potlačením produkce matrix metaloproteinázy (MMP) -9, zmírnění poranění bílé hmoty v mozku novorozeneckých potkanů prostřednictvím inhibice exprese IL-1β a TNF-a, neuroprotekce z ischemického poškození nebo poranění pohmožděním, zeslabení aktivace mikroglií, potlačení produkce NOx v kultivovaných mikrogliích pod hypoxií a zmírnění depresivního chování vyvolaného lipopolysacharidem (Garrido-Mesa et al., 2013). V naší studii jsme prokázali, že předléčení minocyklinem (20 mg / kg) oslabilo expresi IL-1β indukovanou poly I: C v mozku, přechodnou horečku a snížení pohybové aktivity u potkanů (Kataoka et al., 2013). Dále Yasui a kol. (2014) nedávno uvedli, že intratrathekální podávání minocyklinu zmírnilo svalovou hyperalgezii a mechanickou alodýnii potlačením aktivace mikroglií v míše modelu potkanů pro syndrom chronické únavy. Tato pozorování naznačují, že neurozánět se účastní příznaků virové infekce a / nebo syndromu chronické únavy.

Ačkoli mechanismy potlačujícího účinku na neurozánět pomocí minocyklinu nejsou zcela známy, několik klinických studií s minocyklinem pro použití v byly provedeny neurologické poruchy včetně akutní cévní mozkové příhody (Kohler et al., 2013). Zprávy z některých těchto klinických studií však dosud neprokázaly žádné pozitivní účinky. Jakmile dojde k těžkému neurozánětu, může být obtížné jej snadno potlačit. Opravdu jsme nemohli prokázat potlačující účinek na neurozánět minocyklinem po injekci poly I: C krysám. K využití plného terapeutického potenciálu je zapotřebí dalšího porozumění molekulárním mechanismům zapojeným do působení minocyklinu na neurozánět.Ovládání neurozánětu přinese zmírnění pocitu únavy a pomalosti a prevenci progrese neurologických poruch.

Tato práce byla částečně podpořena JST, CREST až YK, zvláštními koordinačními fondy na podporu vědy a Technologie od Ministerstva školství, kultury, sportu, vědy a technologie japonské vlády YK a Grant-in-Aid na vědecký výzkum od Ministerstva školství, kultury, sportu, vědy a technologie japonské vlády YK (25460399).