Přehled 23 pacientů postižených syndromem ztuhlého muže: klinické rozdělení do syndromu ztuhlého trupu (muže), syndromu ztuhlé končetiny a progresivní encefalomyelitidy s rigiditou | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Výsledky

Do studie bylo pro analýzu zařazeno celkem 23 pacientů. Po přezkoumání vyšlo najevo, že tyto pacienty lze rozdělit do dvou skupin: na pacienty s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou, akutním nebo subakutním onemocněním vedoucím k úmrtí do 1 roku a na pacienty s chronickým průběhem. Druhá skupina byla dále rozdělena na ty, u nichž dominovala rigidita a křeče v axiálních svalech (na krku, trupu a proximální dolní končetině), a na ty, u nichž dominovala rigidita a křeče v jedné nebo více distálních končetinách jejich první hodnocení (3 měsíce až 4 roky po nástupu nemoci). V praxi byl rozdíl relativně absolutní, pouze u dvou z 13 pacientů se ztuhlými končetinami se nezjistila žádná axiální rigidita. U jednoho z těchto pacientů byly axiální obtíže zpožděny o několik let a u obou byly v době prvního posouzení zastíněny distální ztuhlostí a křečemi. Pacienti s axiální rigiditou splňovali kritéria Lorish et al pro diagnostiku syndromu ztuhlého muže, s výjimkou léčebné odpovědi, kterou nepovažujeme za absolutní předpoklad pro diagnózu.7 Pacienti s distální rigiditou měli podobný stav jako on popsali Brown et al. 4 Říká se tomu syndrom ztuhlé končetiny.

KLINICKÉ VLASTNOSTI

Nebyly zjištěny žádné výrazné rozdíly v distribuci pohlaví nebo věku pacientů s axiální nebo distální rigiditou (stůl 1). Trvání nemoci (1 až 19 let) se také mezi těmito dvěma skupinami mírně lišilo, ačkoli pacienti s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou rychle podlehli jeho poruše, přičemž oba umírali během několika týdnů od vzniku prvních příznaků rigidity. div>

Prezentující rysy těchto různých poruch byly téměř úplně v souladu s rozdílným rozdělením rigidity při vyšetření . Sedm z osmi pacientů s axiální ztuhlostí a syndromem ztuhlého muže si tedy stěžovalo na ztuhlost a bolestivé křeče dolní části zad s určitým postižením proximálních nohou a souvisejícími obtížemi při chůzi. Prvotním příznakem u jednoho pacienta v této skupině byla ztuhlost celé nohy, ale v době jeho prvního posouzení dominoval klinickému obrazu výrazné postižení lumbálního parspinálu a břišní svaloviny. Naproti tomu počáteční stížností u pacientů s distální rigiditou (syndrom ztuhlé končetiny) byla ztuhlost a bolestivý křeč končetiny, obvykle lýtka a chodidla, s obtížemi při chůzi. Křeče ve všech skupinách mohly být spontánní, reflexní nebo vyvolané dobrovolnou činností. Ačkoli křeče mohly mít trhavou kvalitu, zejména u pacientů s distální rigiditou, žádný z pacientů nezevšeobecnil myoklonické trhnutí.

Všichni kromě jednoho pacienta s axiální rigiditou měli přehnanou bederní lordózu, ale žádný z nich neměl žádnou fixovanou abnormitu pózování distální končetiny. Naproti tomu byl tento druh univerzálním nálezem u pacientů s distální rigiditou. U dvou pacientů byla do této skupiny zapojena spíše distální ruka než noha. U jednoho pacienta s distální rigiditou, ale s časným symptomatickým postižením truncal musculature, to nebylo spojeno s bederní hyperlordózou až do 3–4 let poté, co byla klinicky postižena dolní končetina. V druhém případě postižení svalstva trupu s distální rigiditou se tyto příznaky vyvinuly 16 let po nástupu onemocnění. Progresivní encefalomyelitida s rigiditou začala bulbárním postižením. Během několika dnů až týdnů byly postiženy končetiny a svaly truncalu.

Přirozená historie byla u těchto tří skupin odlišná. Zdálo se, že pacienti s axiální ztuhlostí (syndrom ztuhlého muže) postupovali a poté se stabilizovali po měsících až letech. Naproti tomu sedm pacientů s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) sledovalo relabující a remitující průběh. Většina pacientů měla po několik let izolovanou ztuhlost a křeče dolních končetin, ale u přibližně tří čtvrtin pacientů se časem vyvinulo postižení horní končetiny, u poloviny došlo k mírné poruše svěrače (frekvence močení, naléhavost a občasná urgentní inkontinence) a téměř u 40% se objevily příznaky nebo známky poruchy mozkového kmene (často přechodné). Průměrné období před postižením horních končetin, svěrače nebo mozkového kmene bylo 3, 5 a 2 roky. Pacienti s distální rigiditou se postupem času stávají více invalidními, přičemž šest pacientů navzdory léčbě upoutá na invalidní vozík průměrně po 3,5 letech.Naproti tomu žádný z pacientů s chronickou axiální ztuhlostí (syndrom ztuhlého muže) nebyl vázán na invalidní vozík. U žádného z pacientů s axiální nebo distální ztuhlostí se neobjevily žádné známky základní malignity.

VYŠETŘOVACÍ ZJIŠTĚNÍ

Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v rutinních hematologických a biochemických krevních testech, s výjimkou přítomnost diabetes mellitus u tří pacientů s axiální ztuhlostí (syndrom tuhého muže; tabulka 2). Všichni kromě jednoho z pacientů s axiální rigiditou měli protilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové (GAD) v séru spolu s řadou dalších autoprotilátek (včetně anti-ostrůvkových buněk, mikrozomů štítné žlázy, parietálních buněk žaludku a protilátek hladkého svalstva). Většina pacientů s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) byla naopak negativní na protilátky proti GAD. Dva pacienti, u kterých byly přítomny protilátky proti GAD, byly jinak k nerozeznání od ostatních pacientů s distální ztuhlostí. Pacienti s distální rigiditou měli také mnohem nižší výskyt jiných autoprotilátek.

Jen více než polovina pacientů s axiální rigiditou (syndrom ztuhlého muže) měla oligoklonální pruhy omezené na mozkomíšní mok, zatímco pouze 17% pacientů s distální rigiditou (syndrom ztuhlé končetiny) mělo tyto pruhy v mozkomíšním moku. Indexovaný pacient s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou měl od počátku svého rigidního syndromu abnormální mozkomíšní mok, a jak nemoc postupovala, rostly i abnormality v mozkomíšním moku se zvyšující se lymfocytózou a perzistentními oligoklonálními pásy se zvýšenou koncentrací proteinů.

U drtivé většiny pacientů nebyly na MRI zjištěny žádné abnormality. Abnormality mozku u zbývajících pacientů sestávaly z jedné nebo několika nespecifických lézí bílé hmoty (n = 3), meziální temporální sklerózy u mladého pacienta s epilepsií6 a globální atrofií (n = 1). Jedinou abnormální spinální MRI bylo u 37leté ženy s distální ztuhlostí, u které byly v krční šňůře rozptýlené léze bílé hmoty. Povaha těchto abnormalit nebyla jasná, ale její doba centrálního motorického vedení a somatosenzorické evokované potenciály končetin (SEP) byly normální.

Rutinní periferní neurofyziologie neprokázala žádný důkaz neuropatie nebo neuromuskulárního problému; konkrétně žádný z pacientů neměl žádný důkaz neuromyotonie. Indexovaný pacient s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou měl bohatou denervaci ve všech čtyřech končetinách. Čas centrálního vedení motoru, SEP z dolních končetin a vizuálně vyvolané odpovědi byly abnormální pouze u jednoho pacienta.

Všichni pacienti s axiální ztuhlostí (syndrom ztuhlého muže) měli nepřetržitou aktivitu motorické jednotky v lumbálních parazpálních svalech , přičemž polovina má další kontinuální aktivitu motorické jednotky v proximálních dolních končetinách. Naproti tomu pouze čtyři pacienti (31%) s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) měli nepřetržitou aktivitu motorické jednotky v parazpálních svalech, zatímco kontinuální aktivita motorické jednotky byla zaznamenána distálně v postižené noze nebo paži u všech pacientů. Kontinuální aktivita motorické jednotky měla tendenci být segmentována u poloviny pacientů s distální ztuhlostí. Kutaneomuskulární reflexy tibiálního nervu v kotníku byly u obou skupin s chronickou ztuhlostí prakticky vždy abnormální. Podobně asi dvě třetiny pacientů v každé skupině měli reflexní křeče na neočekávané zvukové podněty. Povaha aktivity EMG zaznamenaná během akčních a reflexních křečí však sloužila k rozlišení mezi těmito dvěma skupinami (obr. 1). U pacientů s axiální ztuhlostí (syndrom tuhého muže) byl EMG výboj nerozeznatelný od normálního interferenčního vzorce, ale u tří čtvrtin pacientů s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) byl EMG abnormálně segmentovaný, sestávající ze skupinových výbojů mnoha motorických jednotky (často exacerbace klidového výboje). Opakované výboje EMG byly nepravidelné u všech těchto pacientů kromě tří.

REAKCE NA TERAPII

Indexový pacient s progresivní encefalomyelitidou s rigiditou nevykazoval žádnou reakci na vysokou dávku baklofenu a diazepam, stejně jako vysoké dávky intravenózního methylprednisolonu, intravenózního imunoglobulinu a výměny plazmy. Druhý pacient potřeboval pro kontrolu bolestivých křečí diamorfin.

Tuhost a křeče reagovaly na kombinaci baklofenu a diazepamu u všech kromě jednoho z pacientů s axiální ztuhlostí (syndrom ztuhlého muže), výjimkou byla pacient s negativními anti-GAD protilátkami. Mobilita se zlepšila u poloviny pacientů a účinky léčby přetrvávaly v průběhu času. Naproti tomu dva pacienti s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) nereagovali na žádný nebo na oba léky a sedm mělo pouze částečnou odpověď. Mobilita se zlepšila pouze u čtvrtiny pacientů s distální ztuhlostí.

Role imunosuprese byla méně jasná. Pět pacientů s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) bylo léčeno buď perorálními nebo intravenózními steroidy, a pouze u jednoho byl zaznamenán mírný přínos, další pacient popsal definitivní zhoršení. Jeden ze dvou pacientů s axiální ztuhlostí léčených steroidy měl mírný přínos a druhý nezaznamenal žádnou významnou změnu jeho stavu. U dvou pacientů s axiální ztuhlostí (syndrom ztuhlého muže) léčených výměnou plazmy nebyl hlášen žádný přínos, zatímco jeden pacient léčený intravenózním imunoglobulinem reagoval dramaticky.5 U pacientů s distální ztuhlostí (syndrom ztuhlé končetiny) tato léčba nebyla vyzkoušena.

PATOLOGICKÉ ZJIŠTĚNÍ U PACIENTA S PROGRESIVNÍ ENCEFALOMYELITÍDOU S RIGIDITOU

Posmrtně přišel pouze jeden pacient. Obě plíce byly přetíženy nerovnoměrnou bazální konsolidací, což potvrdilo bronchopneumonii jako bezprostřední příčinu smrti. Důkladné vyšetření neodhalilo okultní malignitu. Mozek vážil 1490 g a neměl žádnou atrofii ani strukturální abnormality. Histologicky existovala chronická leptomeningitida, obzvláště závažná u leptomeningů překrývajících mozkový kmen a míchu. Existovaly také důkazy o květnaté subakutní polioencefalitidě s častými manžetami zralých perivaskulárních lymfocytů (smíšené T a B buňky), plazmatických buněk a makrofágů, stejně jako neuronofagie, mikrogliálních uzlíků a difúzní mikrogliální aktivace doprovázené výraznou astrogliózou (obr. . V důsledku toho došlo v postižených oblastech k variabilní ztrátě neuronů. V mozkových hemisférách byl encefalitický proces nejzávažnější v šedé hmotě mediálního temporálního laloku, včetně hipokampu a amygdaly, předního cingula a ostrovní kůry a podobné, i když méně závažné změny, byly přítomny v šedé hmotě thalamu, subthalamus, hypotalamus včetně mamilárních těl, putamen, globus pallidus a Meynertův nucleus basalis. Mozkový kmen vykazoval rozsáhlé postižení: periaqueduktální šedá hmota, třetí nervové jádro, červené jádro a substantia nigra byly ovlivněny ve středním mozku a postižení periaqueduktální šedé hmoty, loci coerulei, nucleus centralis superior, nucleus centralis oralis, processus griseum pontis supralemniscalis a v mostě bylo patrné griseum pontis. Medulla byla také mezi anatomickými oblastmi, které byly nejvíce postiženy, a bylo vidět, že jak mikrogliální uzliny, tak manžety perivaskulárních lymfocytů značně ovlivňují šedou hmotu pod čtvrtou komorou. Zapojené struktury zahrnovaly hypoglosální jádro, dorzální motorické jádro 10. lebečního nervu, střední vestibulární jádro a laterální jádro jádra. Kromě toho byla ovlivněna i medulární retikulární formace a dolní oliva. V dolní dřeni bylo relativně mírně ovlivněno hypoglosální jádro, stejně jako jádra gracile a cuneate, stejně jako nucleus tractus spinalis trigemini. Mozeček vykazoval mírnou ztrátu Purkyňových buněk při zachování košových buněk a glióze a mikroglióze molekulární vrstvy. Mikrogliální uzliny byly zaznamenány v zubatém jádru mozečku.

Několik úrovní představujících krční, hrudní, bederní, a sakrální šňůra. Všechny hlavní oblasti míchy vykazovaly značné zvýšení počtu mikrogliálních buněk v šedé hmotě s častou tvorbou mikrogliálních uzlin.Buňky předního rohu obecně vykazovaly mírné vyčerpání a na některých úrovních byly zahrnuty sloupce intermediolaterálních buněk. Neurony Clarkovy kolony se zdály zachovány. Časté, poměrně silné perivaskulární lymfocytární manžety byly přítomny v bočních a zadních sloupcích na všech úrovních a v předním sloupci na některých úrovních vyšetřovaného kordu. Bílá hmota byla dobře myelinizována na všech zkoumaných úrovních. Zvláštní barvení pro bakterie a houby byla negativní, stejně jako imunoznačky pro virus herpes simplex, cytomegalovirus a Toxoplasma gondii.

Autonomní ganglia (vynikající cervikální ganglia, paravertebrální sympatické ganglia a celiakální ganglion), vykazovaly variabilní infiltráty chronických zánětlivých buňky uvnitř ganglií v převážně perivaskulárních a subkapsulárních místech. Infiltráty byly složeny z lymfocytů, plazmatických buněk a makrofágů. Tento zánětlivý proces se zdál zvláště výrazný v celiakálních gangliích, kde byly přítomny difúzní infiltráty makrofágů, obklopující gangliové buňky s fokální neuronofagií. Ganglia hřbetních kořenů na cervikální a hrudní úrovni odhalila mírnější, ale podobný zánětlivý obraz. Bylo obtížné posoudit rozsah ztráty nervových buněk v těchto periferních gangliích, ale uzly Nageotte byly zaznamenány ve zvýšeném počtu, což naznačuje ohniskové vyčerpání. Hřbetní kořeny však nevykazovaly žádné významné vyčerpání myelinizovaných vláken. Střední nerv vykazoval fokální lymfocytární infiltráty v endoneuriu bez známek degenerace.