Abstrakt
Hemofagocytický syndrom je vzácná a potenciálně smrtelná porucha charakterizovaná patologickou imunitní aktivací spojenou s primární rodinnou poruchou, genetickými mutacemi nebo vyskytující se jako sporadický stav. Ty mohou být sekundární vůči infekcím, malignitám nebo autoimunitním onemocněním. Klinicky mají pacienti příznaky závažného zánětu s neustávající horečkou, cytopeniemi, zvětšením sleziny, fagocytózou prvků kostní dřeně, hypertriglyceridemií a hypofibrinogenemií. Pro včasné zahájení léčby ve snaze změnit přirozenou historii je rozhodující zvýšené podezření. Autoři prezentují tři klinické případy tohoto syndromu se stručným přehledem diagnostických kritérií a léčby.
1. Úvod
Hemofagocytický syndrom (HPS) je potenciálně smrtelné hyperzánětlivé onemocnění vyvolané patologickou imunitní aktivací, s množením dobře diferencovaných makrofágů / histiocytů a zvýšenou fagocytární aktivitou. Tato entita byla poprvé popsána v roce 1939 a v roce 1952 byla identifikována jako dědičná porucha imunity, familiární hemofagocytická lymfohistiocytóza (FHL).
HPS postihuje přibližně 1,2 milionu lidí ročně. Výskyt však lze podceňovat, protože diagnóza často chybí.
FHL je spojena s mutacemi v genech s autozomálně recesivním znakem. Pokud je HPS jediným projevem nemoci, ve FHL 2–5 jsou související mutace PRF1, UNC13D, STX11 a STXBP2. Všechny tyto geny kódují proteiny zapojené do cytotoxicity lymfocytů. Některá dědičná onemocnění spojená s částečným albinismem, jako je Griscelliho syndrom typu 2 (mutace v genu RAB27A), Chediak-Higashi (mutace v genu LYST) a Hermansky-Pudlak 2 (mutace v genu AP3B1), také predisponují k HPS. Sekundární formy jsou spojeny s infekcemi (nejčastější je EBV), kolagenovými vaskulárními chorobami a malignitami, zejména lymfomy a leukemiemi. Nejčastěji hlášenými hematologickými malignitami jsou NK nebo T lymfomy nebo leukémie. Pevné nádory jsou méně častou příčinou.
Patogeneze HPS zůstává špatně pochopena; nekontrolovaná makrofágy a aktivace lymfocytů T-helper 1 (Th-1) se však jeví jako zásadní. Důsledně byla hlášena nadprodukce cytokinů zapojených do aktivace Th-1 lymfocytů a makrofágů, jako je interferon-a, rozpustný interleukin-2-receptor (sIL-2R), faktor nekrózy nádoru, IL-1 nebo IL-6. Alternativní hypotéza zahrnuje neschopnost odstranit antigen, což má za následek trvalou stimulaci imunitního systému.
Mezi klinické příznaky HPS patří neustálá vysoká horečka, hepatosplenomegalie, cytopenie, vysoké hladiny triglyceridů nalačno a hladiny feritinu. Charakteristické znaky onemocnění se obvykle vyskytují v kostní dřeni za přítomnosti mnoha dobře diferencovaných makrofágů fagocytujících hematopoetické buňky. Diagnostika HPS je však obtížná a jedná se o kritický krok kvůli jeho vzácnému výskytu, variabilní prezentaci a nespecifickým nálezům, které lze snadno přiřadit k běžnějším entitám.
2. Případ 1
U 75letého muže, který byl léčen na arteriální hypertenzi, byla diagnostikována rakovina tlustého střeva I. stupně. Byl podroben resekci tlustého střeva a o týden později se u něj vyvinula infekční peritonitida, která byla kontrolována systémovými širokospektrými antibiotiky. Jeden měsíc po operaci se u svého praktického lékaře (GP) projevuje denní horečkou (> 38 ° C), úbytkem hmotnosti a progresivní astenií. Fyzikální vyšetření nebylo pozoruhodné. Praktický lékař měl podezření na infekci a předepsal perorální antibiotika. Krevní testy prokázaly pancytopenii (tabulka 2) s negativní sérologií pro HIV, B a C hepatitidu, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi a Salmonella typhi. Aktivní tuberkulóza byla také vyloučena. Stav se prodlužoval na 3 měsíce, bez odpovědi na léčbu a klinického zhoršení s neutuchající horečkou. Pacient byl přijat do nemocnice, kde začal užívat širokospektrální antibiotika (4,5 g piperacilin-tazobaktamu, t.i.d.) a prednisolon 40 mg / m2. Opakované sérologie a bakteriologické kultury byly neprůkazné. Torakoabdominální CT vyšetření ukázalo měkké zvětšení sleziny (14,5 cm × 6 cm). Hlavním klinickým podezřením byla okultní infekce. Krevní testy prokázaly přetrvávající a zhoršující se pancytopenie s jaterní cytolýzou a cholestázou, zvýšeným obsahem feritinu a triglyceridů (tabulka 2). Byla provedena biopsie kostní dřeně se známkami fagocytózy krevních elementů. Poté byla stanovena diagnóza HPS (obrázek 1). Navzdory diagnóze se jeho klinický stav zhoršil a rychle se vyvinul do multiorgánového selhání (MOF) s jaterní, respirační a srdeční dysfunkcí. Zemřel 10 dní po přijetí.
3.Případ 2
62letá žena s předchozí anamnézou kostní tuberkulózy v dětství dostala reaktivaci tuberkulózy lymfatických uzlin. Zahájila léčbu (isoniazid, pyrazinamid, rifampicin a ethambutol), ale po deseti měsících byla léčba přerušena z důvodu pancytopenie. Bylo podezření na drogovou toxicitu, ale pancytopenie přetrvávala i po ukončení léčby. První biopsie kostní dřeně byla neprůkazná. Počet hematologických buněk u pacienta nadále klesá (tabulka 2) a nové hodnocení dřeně bylo kompatibilní s myelodysplastickým syndromem s komplexním karyotypem (delece chromozomů 5 a 7). Léčba azacitidinem byla zahájena a brzy přerušena kvůli horečce bez známek infekce. Pacient byl přijat do nemocnice. Horečka odolávala antibiotikům (imipenem, vankomycin) a flukonazolu. Bakteriologické studie moči, respiračních sekrecí a krevních kultur byly negativní. Vysoká hodnota feritinu 19 000 μg / l vzbudila podezření na HPS. Další testy odhalily zvýšené hladiny rozpustného receptoru IL-2 v α-řetězci a nízké hladiny fibrinogenu (tabulka 2). Nová biopsie kostní dřeně odhalila známky hemofagocytózy (obrázek 1). V tomto okamžiku byla stanovena diagnóza HPS. I když pacient neměl neurologické příznaky, byla provedena lumbální punkce odhalující vysoké hladiny proteinů, což naznačuje pravděpodobné zapojení centrálního nervového systému (CNS). Pacient zahájil léčbu etoposidem a dexamethasonem a intratekálním methotrexátem podle protokolu HLH-94 s klinickým zlepšením, ústupem horečky a neustálým zotavováním krevního obrazu (tabulka 2). Absolvovala 8 týdnů terapie. Navzdory počátečnímu klinickému zlepšení byla znovu přijata do nemocnice a zemřela se septickým šokem kvůli těžké respirační infekci 2 měsíce po ukončení počáteční léčby.
4. Případ 3
66letý muž bez relevantní anamnézy začal mít horečku, noční pocení a odynofágii spojenou s růstem submandibulárních lymfatických uzlin. Krevní testy byly pozoruhodné u pancytopenie se zvýšenými hladinami feritinu, triglyceridů a jaterních enzymů se známkami jaterní dysfunkce a koagulopatie (tabulka 2). Torakoabdominální CT vyšetření odhalilo mnoho zvětšených lymfatických uzlin, jaterní léze, bilaterální pleurální výpotky a ascites. Biopsie submandibulárního uzlu byla kompatibilní s nehodgkinským lymfomem periferních T buněk (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− a ALK−). Biopsie kostní dřeně prokázala hemofagocytózu a žádné postižení lymfomem. Pacient zahájil léčbu methylprednisolonem a etoposidem bez zjevné odpovědi a progrese k multiorgánové dysfunkci a smrti během několika dní.
5. Diskuse
Hemofagocytický syndrom je vzácné hyperzánětlivé onemocnění, se špatnou prognózou, pokud nebude rychle léčeno. Vysoké klinické podezření a včasná diagnóza jsou nanejvýš důležité a klinickou výzvou. Diagnóza je podezřelá z klinických a laboratorních kritérií navržených společností Histiocyte a je stanovena za přítomnosti alespoň 5 z 8 kritérií (tabulka 1) nebo je stanovena za přítomnosti specifických genetických mutací. Užitečnost těchto kritérií je sporná, protože nemají specifičnost. Někteří autoři však tvrdí, že navzdory nedostatečné specifičnosti jednotlivých kritérií je klíčovým bodem soubor, který odráží závažnost onemocnění. Literatura naznačuje, že hladiny feritinu > 10 000 μg / l jsou vysoce citlivé a specifické pro diagnostiku HPS a hladiny > 30 000 μg / L může být 100% specifický při absenci poruch metabolismu železa. Ne všichni pacienti však mají hemofagocytózu na počátku onemocnění a diagnóza by se z tohoto důvodu neměla odkládat. Zvýšení horečky a sleziny je přítomno přibližně u 75% pacientů v době diagnózy a bicyktopenie, hypertriglyceridémie a feritin > 500 μg / l jsou přítomny u poloviny pacientů. Asi jedna třetina se může projevit postižením CNS a v případě jakýchkoli neurologických příznaků by měla být okamžitě vyloučena. Stručně řečeno, nevysvětlitelná horečka, selhání jater se současnými cytopeniami a zvýšené zánětlivé indexy by měly klinického lékaře upozornit na diagnózu HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Všechny tři uvedené případy jsou sekundární formy HPS. V případě 1 se zdá, že HPS je sekundární k břišní peritonitidě, která pravděpodobně spustila imunitní aktivaci. Rakovina tlustého střeva byla méně pravděpodobnou příčinou, protože solidní malignity zřídka způsobují HPS. Navíc v tomto případě byla rakovina tlustého střeva ve velmi rané fázi a nemoc byla okamžitě kontrolována chirurgickým zákrokem. Diferenciální diagnóza byla většinou u infekčních onemocnění, protože klinické nálezy a příznaky mohly napodobovat septický proces. Přes všechna vyšetřování nebyla identifikována žádná infekce. Neobvyklé vysoké hladiny feritinu činí z HPS možnou příčinu popsaného klinického stavu. V tomto případě bylo přítomno 6 z 8 kritérií HPS. Úrovně fibrinogenu a α-řetězce rozpustného receptoru IL-2 nebyly měřeny kvůli rychlému vývoji a klinickému zhoršení.
V případě 2 předpokládá myelodysplastický syndrom důležitou roli možného spouštěče HPS. Uvažovala se také o reaktivaci tuberkulózy, protože infekce jsou známé spouštěče HPS. Pancytopenie byla zavedena během probíhající léčby tuberkulózy, ve fázi, kdy infekce ještě nebyla kontrolována.
Byla však také stanovena diagnóza myelodysplastického syndromu a vývoj prodloužené horečky nereagující na antibiotika a žádné infekční zaměření spolu se zvýšeným feritinem zvyšují možnost přítomnosti další entity kromě myelodysplastického syndromu, HPS. Když bylo podezření na tuto diagnózu, bylo šetření ukončeno měřením rozpustného receptoru IL-2 a-řetězce. V tomto případě bylo přítomno také 6 z 8 diagnostických kritérií.
V případě 3 je nejpravděpodobnějším viníkem T-lymfom a HPS byla simultánní diagnóza. Pacient také vykazoval vysoké hladiny feritinu. V počáteční fázi se však předpokládalo, že za stav pacienta je odpovědný lymfom a diagnóza HPS přišla později s medulárním hodnocením potřebným pro staging T-lymfomu. Rychlé zhoršení a neutěšený výsledek lze více připsat HPS než samotnému lymfomu a lymfomy T buněk jsou jednou z nejčastějších hematologických příčin HPS.V tomto případě bylo přítomno 5 z 8 kritérií HPS. Když byla stanovena diagnóza, pacient zahájil léčbu etoposidem a kortikosteroidy, ale vzhledem k rychlému postupu k multiorgánovému selhání, pravděpodobně proto, že imunitní kaskádu již nebylo možné kontrolovat, pacient za několik dní zemřel.
Všechny naše případy měly alespoň 5 z 8 kritérií HPS. Přestože byla diagnóza stanovena ve třech případech, ve dvou z nich nebylo možné zahájit léčbu včas, možná nejen kvůli pokročilé a zrychlené fázi zánětlivé kaskády, nelze se vrátit, ale také kvůli opožděnému diagnóza, zejména v případech 1 a 3, a rychlé klinické zhoršení. Ve všech případech, a jak je popsáno v literatuře, neobvyklé zvýšené hladiny feritinu byly diskriminačním znakem a klíčovým bodem pro podezření na HPS, protože ostatním příznakům a kritériím chybí citlivost a specificita vůči HPS a mohou být přítomny v mnoha dalších klinických subjekty. Úrovně feritinu tak vysoké, jako jsou zde ověřené hodnoty, jsou přítomny u pacientů s onemocněním metabolismu železa, což v žádném z těchto případů nebylo vhodné nebo přijatelné. Okamžik potvrzení diagnózy však byl ve všech případech s důkazem fagocytózy v kostní dřeni.
Tři zde popsané případy představují neutěšenou prognózu HPS s fatálním následkem v krátkém časovém období , což odráží rychlou progresi onemocnění, když není včasná podezření na diagnózu a je okamžitě zahájena účinná léčba. Navzdory skutečnosti, že prognóza HPS se v posledních letech zlepšila, zůstává stále velmi špatná s 50% úmrtností a s dvouměsíčním přežitím, pokud se neléčí. Z tohoto důvodu je nezbytné neodkládat léčbu během čekání na výsledky diagnostických testů. Od zavedení prvního mezinárodního protokolu společností Histiocyte Society v roce 1994 (HLH-94) se prognóza zlepšila s celkovým přežitím 55% a 3,1 roku sledování. Tento protokol spočívá v kombinaci dexamethasonu, etoposidu a intratekálního methotrexátu po dobu 8 týdnů. Pouze po přidání etoposidu, proapoptotického chemoterapeutického léku, byly popsány trvalé remise. Pokud jde o získanou odpověď, pacienti mohou pokračovat ve stejné léčbě nebo mohou být podrobeni alogenní transplantaci kmenových buněk (ASCT). Obecně se ASCT doporučuje u zdokumentovaných FHL, rekurentních nebo progresivních onemocnění navzdory intenzivní terapii a postižení CNS. Je důležité si uvědomit, že v případech sekundárního HPS je léčba základní příčiny rozhodující pro kontrolu progrese onemocnění. S výjimkou autoimunitního onemocnění a malignity by však počáteční léčba u pacientů s podezřením na familiární nebo reaktivní HPS měla být stejná.
Na závěr autoři zdůrazňují význam vysokého klinického podezření na tento syndrom, navzdory jeho vzácnost a složitost. Hladiny feritinu jsou snadno a levně měřitelné a mohou výrazně zvýšit podezření na HPS s neobvykle vysokými hodnotami.
Vysoký index podezření u vybraných pacientů zůstává nejmocnějším nástrojem pro diagnostiku a včasnou léčbu nemoc. Je zapotřebí dalšího výzkumu patofyziologie HPS, aby se podpořil vývoj lepší léčby, která může zlepšit výsledek pacienta.
Konflikt zájmů
Autoři prohlašují, že nedochází ke střetu zájmů zveřejnění tohoto příspěvku.