RELEVENCE ZABEZPEČENÍ ALKOHOLU OCHRANOU U HODNOT V LIDSKÉM STAVU
Ačkoli záchvaty odvykání od alkoholu u hlodavců nepředstavují dokonalý model záchvatů odvykání od alkoholu u lidí dostupné důkazy naznačují, že zvířecí modely jsou v mnoha ohledech platné. Jak již bylo uvedeno, většina záchvatů odvykání od alkoholu u lidí jsou generalizované tonicko-klonické záchvaty. Podobně různé formy záchvatů po odnětí alkoholu u hlodavců představují generalizované křeče. U lidí i hlodavců se nejvyšší výskyt generalizovaných záchvatů souvisejících s odvykáním od alkoholu vyskytuje mezi 20 až 24 hodinami po ukončení příjmu alkoholu. Kromě toho, že vykazují společné rysy chování, jsou mozkové systémy, které jsou základem záchvatů při odnětí alkoholu u lidí a hlodavců, podobné u různých druhů. V průběhu elektroencefalogramu při záchvatech tonicko-klonického odběru alkoholu u hlodavců neexistuje kortikální paroxysmální aktivita (Hunter et al., 1973; Maxson a Sze, 1976). Epileptiformní aktivita je také vzácná v elektroencefalogramu zaznamenaném mezi epizodami tonicko-klonických záchvatů odvykání od alkoholu u lidí (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Nedostatek kortikální epileptické aktivity interiktálně během abstinence alkoholu naznačuje, že abstinenční záchvaty nemusí být iniciovány kortikální hyper-dráždivostí, ale naopak výsledkem abnormální funkce subkortikálních neuronálních sítí, které nakonec spouštějí záchvaty v kůře. Jednou neuronální sítí, která nás zajímá, je sluchová dráha mozkového kmene, která se podílí na AGS hlodavců (viz předchozí diskuse). Ve skutečnosti byly u lidí trpících záchvaty odvykání od alkoholu hlášeny významné abnormality ve sluchově vyvolaných potenciálech, včetně zvýšené latence k vlně V, která je jedinečná u jedinců trpících záchvaty odvykání od alkoholu (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984. ). IC neurony jsou hlavním zdrojem vlny V ve sluchově evokovaných potenciálech mozkového kmene (Hughes a Fino, 1985), což naznačuje, že abnormality ve funkci IC neuronů mohou přispět ke vzniku záchvatů odvykání od alkoholu u lidí, o nichž se věří případ u hlodavců. Ve skutečnosti IC neurony nejsou jen součástí neuronové sítě pro záchvaty odvykání od alkoholu, ale také se předpokládá, že hrají důležitou roli v jiných modelech epilepsie a jsou považovány za kritické místo pro vznik tonicko-klonických záchvatů bez ohledu na základní etiologii (Faingold, 1999).
Mechanismy neuronální plasticity mohou hrát roli v náchylnosti k záchvatům odvykání od alkoholu u lidí a hlodavců. U lidí nejlépe předpovídá pravděpodobnost následných záchvatů odvykání od alkoholu počet detoxikací, nikoli absolutní množství příjmu alkoholu (Ballenger a Post, 1978). Podobně studie u hlodavců ukázaly, že opakované zkušenosti s odvykáním od alkoholu zvyšují závažnost a trvání následných záchvatů z odnětí. Tak tomu bylo například ve studii Becker a Hale (1993), kde byli dospělí samci myší chronicky vystaveni působení páry ethanolu inhalací. Zvířata ve skupině s více odběry zaznamenala tři 16hodinová období expozice oddělená 8hodinovými obdobími abstinence; jedna skupina, která se odebrala, dostala jeden 16hodinový záchvat expozice ethanolu. Závažnost HIC byla významně vyšší ve skupině s vícenásobným vysazením než ve skupině s jedním vysazením. V dalších studiích bylo zjištěno, že myši, u nichž došlo k více epizodám abstinenčního syndromu, měly větší náchylnost k záchvatům vyvolaným chemokonvulzivy (Becker et al., 1998). Kromě toho u potkanů vícenásobné abstinenční epizody z chronické léčby alkoholem usnadňují rychlost rozvoje IC rozněcování a současně inhibují vývoj amygdaly a hipokampálního rozněcování (Gonzalez et al., 2001; McCown a Breese, 1990). Toto pozorování poskytuje další podporu konceptu, že systémy mozkových kmenů zahrnující IC jsou rozhodující pro zahájení záchvatů odvykání od alkoholu, zatímco mechanismy předního mozku zprostředkující „limbické“ záchvaty (ekvivalent komplexních parciálních záchvatů u lidí) nehrají hlavní roli, přinejmenším při vyvolání těchto záchvatů. Tento závěr je v souladu s pozorováními ze studií metabolismu glukózy v mozku (viz předchozí část s názvem Metabolické změny po vysazení alkoholu). U chronických uživatelů alkoholu se zdá pravděpodobné, že vzplanutí podobné účinky více detoxikací vede k hyperexcitabilitě v IC neuronech, které dále předurčují k záchvatům z vysazení (Duka et al., 2004).
Celkově různé linie důkazů diskutované v této části podporují názor, že nervové mechanismy zprostředkující vysazení alkoholu tonicko-klonické záchvaty u lidí a hlodavců jsou podobné.Představují zvířecí modely vhodné testovací systémy pro hodnocení látek užitečných při léčbě záchvatů po vysazení alkoholu u lidí? Dostupné údaje naznačují, že modely lze použít k identifikaci látek užitečných při prevenci záchvatů při odvykání od alkoholu, ale mohou existovat omezení, jak je patrné ze špatné shody mezi účinností benzodiazepinů v modelech a jejich použitím v klinické praxi. . Ve Spojených státech jsou benzodiazepiny považovány za léky volby k léčbě abstinence alkoholu a prevenci vzniku záchvatů (D „Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). V Evropě jsou karbamazepin, chlormethiazol a valproát. benzodiazepiny se ukázaly jako ochranné u některých zvířecích modelů záchvatů při odnětí alkoholu (Becker a Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), i když nemusí vykazovat vysokou účinnost (viz tabulka 4). Ve skutečnosti benzodiazepiny obecně mají nízkou účinnost v modelech tonických záchvatů, jako je test maximálního elektrošoku (viz tabulka 4). Ve zvířecích modelech jsou benzodiazepiny mírně účinné při prevenci zvýšené závažnosti abstinence, ke které dochází při opakovaném vysazení (Ulrichsen et al., 1995), i když léky mohou také způsobit paradoxní zhoršení (Becker a Veatch, 2002), a ne všechny studie přinesly pozitivní výsledky (Mhatre et al., 2001), což naznačuje, že je nutná opatrnost při používání benzodiazepinů pro alk detoxikace ohol. Odběr alkoholu byl spojen se změnami ve složení podjednotky receptorů GABAA, včetně zvýšení exprese podjednotky α4, která uděluje necitlivost na benzodiazepiny (Cagetti a kol., 2003; Devaud a kol., 1997; Sanna a kol., 2003 ). Klinické zkušenosti ukazují, že benzodiazepiny snižují riziko rekurentních záchvatů u pacientů, u kterých se objeví záchvat z vysazení alkoholu (D „Onofrio et al., 1999), takže v praxi neexistuje úplná rezistence na benzodiazepiny. Jiné modulátory receptoru GABAA než benzodiazepiny, u nichž se neočekává ztráta aktivity, mohou být lepšími terapeutickými látkami. Ve skutečnosti je chlormethiazol pozitivním modulátorem receptorů GABAA, který má na rozdíl od benzodiazepinů vysokou účinnost při zlepšování receptorů GABAA obsahujících podjednotky α4 (Usala et al., Bylo prokázáno, že chlormethiazol přechodně chrání před záchvaty odvykání od alkoholu u myší vyřazených z expozice inhalačnímu ethanolu (Green et al., 1990) a ve střední Evropě představuje lék standard péče pro akutní léčbu odvykání alkoholu. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Je zajímavé spekulovat, že chlormethiazol může být v léčbě lepší než benzodiazepiny Odvykání od alkoholu v důsledku jeho aktivity jako modulátoru izoforem receptoru GABAA necitlivých na benzodiazepiny.
Karbamazepin může snížit chuť na alkohol po vysazení, ale existuje jen málo důkazů, že předchází záchvatům a deliriu. Ve skutečnosti byl karbamazepin neaktivní při blokování HIC souvisejícího s odvykáním od alkoholu u myší (Grant et al., 1992) a pouze velmi vysoké dávky dokázaly potlačit AGS související s odvykáním u potkanů (Chu, 1979). Je zajímavé, že u lidí není fenytoin účinný při ochraně před opakováním záchvatů po vysazení alkoholu (Rathlev et al., 1994). Zvířecí model tedy vykazuje dobrou korespondenci s klinickými zkušenostmi. Valproát má také určitou ochrannou aktivitu proti HIC souvisejícím s odnětím alkoholu u myší (Goldstein, 1979) a topiramát může také chránit před zvýšenou citlivostí na záchvaty u krys závislých na ethanolu (Cagetti et al., 2004). Roste zájem o potenciál gabapentinu jako léčby abstinence od alkoholu, jelikož v několika malých klinických studiích byly získány povzbudivé výsledky (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris et al., 2003). Studie na zvířatech potvrzují, že gabapentin má ochrannou aktivitu proti záchvatům při vysazení ethanolu. Například u myší podstupujících odběr alkoholu snížil gabapentin v dávkách 50 až 100 mg / kg výskyt AGS (Watson et al., 1997). Vigabatrin může být také cenný při odběru alkoholu, ale údaje ze studií na zvířatech nejsou dosud k dispozici (Stuppaeck et al., 1996).