KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
Mechanismus účinku
Ondansetron je selektivní antagonista 5-HT3 receptoru. I když jeho mechanismus účinku nebyl plně charakterizován, ondansetron není antagonistou dopaminových receptorů. Serotoninové receptory typu 5-HT3 jsou přítomny jak periferně na vagálních nervových zakončeních, tak centrálně v spouštěcí zóně chemoreceptorů postemické oblasti. Není jisté, zda je antiemetické působení ondansetronu zprostředkováno centrálně, periferně nebo na obou místech. Zdá se však, že cytotoxická chemoterapie je spojena s uvolňováním serotoninu z enterochromafinových buněk tenkého střeva. U lidí se vylučování kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIAA) močí zvyšuje po podání cisplatiny souběžně s nástupem zvracení. Uvolněný serotonin může stimulovat vagální aferenty prostřednictvím 5-HT3 receptorů a inicializovat zvracení.
Farmakodynamika
U zdravých jedinců byla jednorázová intravenózní dávka 0,15 mg / kg ondansetronu podána. žádný vliv na motilitu jícnu, motilitu žaludku, nižší tlak svěrače jícnu nebo dobu průchodu tenkým střevem. Ukázalo se, že vícedenní podávání ondansetronu zpomaluje průchod tlustým střevem u zdravých subjektů. Ondansetron nemá žádný účinek na koncentrace plazmaprolaktinu.
Srdeční elektrofyziologie
Prodloužení QTc intervalu bylo studováno ve dvojitě zaslepené, jednorázové intravenózní dávce, placebem a pozitivně kontrolované, zkřížené studii u 58 zdravých subjektů. Maximální průměrný (95% horní hranice spolehlivosti) rozdíl v QTcF od placeba po základní korekci byl 19,5 (21,8) milisekund a 5,6 (7,4) milisekund po 15minutových intravenózních infuzích 32 mg a 8 mg injekce ondansetronu. Byl zjištěn významný vztah expozice-odpověď mezi koncentrací ondansetronu a ΔΔQTcF. Při použití zjištěného vztahu expozice-odpověď mělo 24 mg infundovaných intravenózně po dobu 15 minut průměrný predikovaný (95% horní predikční interval) ΔΔQTcF 14,0 (16,3) milisekund. Naproti tomu 16 mg infundovaných intravenózně po dobu 15 minut za použití stejného modelu mělo průměrnou predikovanou (95% horní predikční interval) ΔAQTcF 9,1 (11,2) milisekund. V této studii dávka 8 mg podaná infuzí po dobu 15 minut neprodloužila QT interval v žádném klinicky významném rozsahu.
Farmakokinetika
Absorpce
Ondansetron je absorbován z gastrointestinálního traktu a podléhá určitému metabolismu prvního průchodu. Průměrná biologická dostupnost u zdravých jedinců je po podání jedné 8mg tablety přibližně 56%.
Systémová expozice Ondansetronu se nezvyšuje úměrně s dávkou. Plocha pod křivkou (AUC) 16mg tablety byla o 24% větší, než se předpokládalo z dávky 8mg tablety. To může odrážet určité snížení metabolismu prvního průchodu při vyšších perorálních dávkách.
Účinky potravy
Biologická dostupnost je také mírně zvýšena přítomností potravy.
Distribuce
Vazba ondansetronu na plazmatické bílkoviny, měřeno in vitro, byla 70% až 76% v rozmezí koncentrací 10 až 500 ng / ml. Cirkulující léčivo se také distribuuje do erytrocytů.
Eliminace
Metabolismus a vylučování
Ondansetron je u lidí značně metabolizován, přičemž přibližně 5% radioaktivně značené dávky se získá jako mateřská sloučenina z moči. Metabolity jsou pozorovány v moči. Primární metabolickou cestou je hydroxylace na indolovém kruhu, následovaná následnou konjugací s glukuronidem nebo síranem.
Studie metabolismu in vitro ukázaly, že ondansetron je substrátem pro lidské jaterní cytochromové enzymy P-450, včetně CYP1A2, CYP2D6, a CYP3A4. Pokud jde o celkový obrat ondansetronu, hrál převládající roli CYP3A4. Kvůli velkému množství metabolických enzymů schopných metabolizovat ondansetron je pravděpodobné, že inhibice nebo ztráta jednoho enzymu (např. Genetický nedostatek CYP2D6) budou kompenzovány jinými a mohou mít za následek malou změnu v celkové rychlosti eliminace ondansetronu.
Ačkoli některé nekonjugované metabolity mají farmakologickou aktivitu, nenacházejí se v plazmě v koncentracích, které by mohly významně přispívat k biologické aktivitě ondansetronu.
Specifické populace
Věk
Geriatrická populace
U pacientů starších 75 let je ve srovnání s mladšími jedinci pozorováno snížení clearance a prodloužení eliminačního poločasu.
Pohlaví
Rozdíly mezi pohlavími byly ukázány v dispozici ondansetronu podávaného v jedné dávce. Rozsah a rychlost absorpce jsou vyšší u žen než u mužů. Pomalejší clearance u žen, menší zjevný distribuční objem (upravený podle hmotnosti) a vyšší absolutní biologická dostupnost vedly k vyšším plazmatickým koncentracím ondansetronu.Tyto vyšší plazmatické koncentrace lze částečně vysvětlit rozdíly v tělesné hmotnosti mezi muži a ženami. Není známo, zda byly tyto rozdíly související s pohlavím klinicky významné. Podrobnější farmakokinetické informace jsou uvedeny v tabulkách 5 a 6.
Tabulka 5: Farmakokinetika u zdravých mužů a žen po jednorázové dávce 8 mg tablety ZOFRANu
Tabulka 6: Farmakokinetika u zdravých mužů a žen po jednorázové dávce tablety ZOFRAN 24 mg
Porucha funkce ledvin
Nepředpokládá se, že by porucha funkce ledvin významně ovlivnila celkovou clearance ondansetronu, protože renální clearance představuje pouze 5% z celkové vůle. Průměrná plazmatická clearance ondansetronu však byla snížena přibližně o 50% u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml / min). Snížení clearance bylo variabilní a neodpovídalo prodloužení poločasu.
Poškození jater
U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater je clearance snížena dvojnásobně a průměrný poločas se zvýšil na 11,6 hodin ve srovnání s 5,7 hodinami u zdravých subjektů. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 10 nebo vyšší) je clearance snížena 2krát až 3krát a zdánlivý distribuční objem se zvyšuje s výsledným prodloužením poločasu na 20 hodin.
Studie lékových interakcí
Induktory CYP 3A4
Eliminace Ondansetronu může být ovlivněna induktory cytochromu P-450. Ve farmakokinetické studii 16 pacientů s epilepsií chronicky udržovaných na induktorech CYP3A4, karbamazepinu nebo fenytoinu bylo pozorováno snížení AUC, Cmax a t½ ondansetronu. To mělo za následek významné zvýšení clearance ondansetronu. Toto zvýšení se však nepovažuje za klinicky relevantní.
Chemoterapeutická činidla
Karmustin, etoposid a cisplatina neovlivňují farmakokinetiku ondansetronu.
Antacida
Současné podávání antacid nemění absorpci ondansetronu.
Klinické studie
Prevence nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií
Vysoce emetogenní chemoterapie
Ve 2 randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích monoterapie byla v prevenci nauzey a zvracení v souvislosti s vysoce emetogenním karcinomem v porovnání s příslušnou historickou placebovou kontrolou v porovnání s relevantní historickou placebovou kontrolou lepší jedna 24mg perorální dávka ZOFRANu. chemoterapie, včetně cisplatiny vyšší nebo rovné 50 mg / m2. Podávání steroidů bylo z těchto klinických studií vyloučeno. Více než 90% pacientů, kteří dostávali dávku cisplatiny vyšší nebo rovnou 50 mg / m2 v historickém srovnávacím přípravku s placebem, zažilo zvracení při absenci antiemetické léčby.
První studie porovnávala perorální dávky ondansetronu 24 mg v jedné dávce, 8 mg každých 8 hodin ve 2 dávkách a 32 mg v jedné dávce u 357 dospělých pacientů s rakovinou, kteří dostávali režimy chemoterapie obsahující cisplatinu vyšší nebo rovnou 50 mg / m2. První nebo jednotlivá dávka byla podána 30 minut před chemoterapií. Celkem dokončilo 66% pacientů ve skupině s ondansetronem v dávce 24 mg jednou denně, 55% ve skupině s ondansetronem v dávce 8 mg dvakrát denně a 55% ve skupině s ondansetronem v dávce 32 mg jednou denně 24hodinové zkušební období s 0 emetickými epizodami a bez záchranných antiemetických léků, primární koncový bod účinnosti. Ukázalo se, že každá ze 3 léčebných skupin je statisticky významně lepší než historická kontrola placeba.
Ve stejné studii se u 56% pacientů, kteří dostávali jednu 24mg perorální dávku ondansetronu, během 24hodinové zkušební období ve srovnání s 36% pacientů ve skupině s perorálním ondansetronem 8 mg dvakrát denně (P = 0,001) a 50% ve skupině s perorálním ondansetronem 32 mg jednou denně. Dávkovací režimy ZOFRANU 8 mg dvakrát denně a 32 mg jednou denně se nedoporučují k prevenci nauzey a zvracení spojených s vysoce emetogenní chemoterapií.
Ve druhé studii byla účinnost jedné 24mg perorální dávky ZOFRANU k prevenci nauzey a zvracení spojených s vysoce emetogenní chemoterapií rakoviny, včetně cisplatiny vyšší nebo rovné 50 mg / m2, bylo potvrzeno.
Středně emetogenní chemoterapie
Randomizovaná , placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie byla provedena v USA u 67 pacientů, kteří dostávali režim chemoterapie na bázi cyklofosfamidu obsahující doxorubicin. První 8 mg dávka ZOFRANU byla podána 30 minut před zahájením chemoterapie, s následnou dávkou 8 hodin po první dávce, po které následovalo 8 mg ZOFRANU dvakrát denně po dobu 2 dnů po ukončení chemoterapie.
ZOFRAN byl při prevenci zvracení významně účinnější než placebo. Léčebná odpověď byla založena na celkovém počtu zvracení během 3denního zkušebního období. Výsledky této studie jsou shrnuty v tabulce 7.
Tabulka 7: Emetické epizody – Odpověď na léčbu u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií (režim na bázi cyklofosfamidu obsahující doxorubicin)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Hodnota P | |
| Reakce na léčbu | |||
| 0 Emetické epizody | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 až 2 epizody Emetic | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Více než 2 emetické epizody / staženy | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Medián počtu dávivých epizod | 0,0 | Nedefinováno | |
| Medián času do první emetické epizody (hodiny) | Nedefinovánob | 6.5 | |
| medián nedefinovaný, protože nejméně 50% pacientů bylo staženo nebo mělo více než 2 dávivé epizody. b Medián není definován, protože alespoň 50% pacientů nemělo žádné dávivé epizody. |
|||
V dvojitě zaslepené studii v USA provedené na 336 pacientech, kteří dostávali režim chemoterapie na bázi cyklofosfamidu obsahující buď methotrexát nebo doxorubicin, podával ZOFRAN 8 mg dvakrát byl v prevenci nauzey a zvracení stejně účinný jako ZOFRAN 8 mg podávaný 3krát denně. ZOFRAN 8 mg třikrát denně není doporučeným režimem pro léčbu středně emetogenní chemoterapie.
Odpověď na léčbu byla založena na celkovém počtu zvracení během 3denního zkušebního období. Podrobnosti o studovaných režimech dávkování a výsledcích této studie najdete v tabulce 8.
Tabulka 8: Emetické epizody – Odezva na léčbu po podání tablet ZOFRANu dvakrát denně a třikrát denně
| tablety ZOFRAN | ||
| 8 mg dvakrát denně (n = 165) |
8 mg třikrát denně (n = 171) |
|
| léčba odpověď | ||
| 0 Emetické epizody | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 epizody Emetic | 16 (10%) | 17 (10%) |
| více než 2 emetické epizody / stažené | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Medián počtu emetických epizod | 0,0 | 0,0 |
| Střední čas do první emetické epizody (h) | nedefinovánoc | Undefinedc |
| Medián skóre nevolnosti (0-100) d | 6 | 6 |
| a Prvních 8 -mg dávka byla podána 30 minut před zahájením emetogenní chemoterapie, s následnou dávkou 8 mg 8 hodin po první dávce, následovanou 8 mg podávanou dvakrát denně po dobu 2 dnů po ukončení chemoterapie. b první dávka 8 mg byla podána 30 minut před zahájením emetogenní chemoterapie, s následujícími dávkami 8 mg po 4 hodinách a 8 hodinách po první dávce, poté 8 mg podávaných 3krát denně po dobu 2 dnů po ukončení chemoterapie . c Medián není definován, protože alespoň 50% pacientů nemělo emetické epizody. d Hodnocení vizuální analogové stupnice: 0 = žádná nevolnost, 100 = nevolnost tak špatná, jak jen může být. |
||
Opakovaná léčba
Ve studiích s jedním ramenem bylo 148 pacientů léčených chemoterapií na bázi cyklofosfamidu znovu léčeno ZOFRANEM 8 mg th časy ree denně během následné chemoterapie pro celkem 396 cyklů opakované léčby. U 314 (79%) cyklů opakované léčby se nevyskytly žádné emetické epizody a pouze 1 až 2 emetické epizody se vyskytly u 43 (11%) cyklů opakované léčby.
Pediatrické studie
Byly provedeny tři otevřené, jednoramenné studie mimo USA s 182 pediatrickými pacienty ve věku od 4 do 18 let s rakovinou, kterým byl podáván různý režim cisplatiny nebo necisplatiny. Počáteční dávka injekce ZOFRANu se pohybovala od 0,04 do 0,87 mg na kg (celková dávka 2,16 mg až 12 mg), po které následovalo podávání perorálních dávek ZOFRANu v rozmezí od 4 do 24 mg denně po dobu 3 dnů. V těchto studiích mělo 58% ze 170 hodnotitelných pacientů úplnou odpověď (žádné emetické epizody) 1. den. Ve 2 studiích byla míra odpovědi na ZOFRAN 4 mg třikrát denně u pacientů mladších 12 let podobná ZOFRAN 8 mg třikrát denně u pacientů ve věku 12 až 18 let. Prevence zvracení u těchto pediatrických pacientů byla v podstatě stejná jako u dospělých.
Radiačně vyvolaná nevolnost a zvracení
Celkové ozáření těla
V randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené studii u 20 pacientů bylo 8 mg ZOFRANU Podávání 1,5 hodiny před každou frakcí radioterapie po dobu 4 dnů bylo významně účinnější než placebo při prevenci zvracení vyvolaného celkovým ozářením těla. Celkové ozáření těla sestávalo z 11 frakcí (120 cGy na frakci) po dobu 4 dnů, celkem tedy 1320 cGy. Pacienti dostávali 3 frakce po dobu 3 dnů, poté 2 frakce 4. den.
Jedna radioterapie s vysokou dávkou jedné dávky
V aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené studii u 105 pacientů užívajících jednu vysokodávkovanou radioterapií (800 až 1 000 cGy) přes velikost předního nebo zadního pole větší nebo rovnou 80 cm2 do břicha, byl ZOFRAN z hlediska úplné kontroly zvracení významně účinnější než metoklopramid (0 emetických epizod). Pacienti dostali první dávku ZOFRANU (8 mg) nebo metoklopramidu (10 mg) 1 až 2 hodiny před radioterapií. Pokud byla radioterapie podána ráno, bylo podáno 8 mg ZOFRANU nebo 10 mg metoklopramidu pozdě odpoledne a opakováno před spaním. Pokud byla radioterapie podána odpoledne, pacienti užili 8 mg ZOFRANU nebo 10 mg metoklopramidu pouze jednou před spaním. Pacienti pokračovali v dávkách perorálních léků třikrát denně po dobu 3 dnů.
Denní frakcionovaná radioterapie
V aktivně kontrolované, dvojitě zaslepené studii u 135 pacientů užívajících 1 až 4 -týdenní průběh frakcionované radioterapie (dávky 180 cGy) na ploše větší než nebo rovné 100 cm2 do břicha, ZOFRAN byl z hlediska úplné kontroly zvracení významně účinnější než prochlorperazin (0 emetických epizod). Pacienti dostávali první dávku ZOFRANU (8 mg) nebo prochlorperazinu (10 mg) 1 až 2 hodiny před první denní radioterapeutickou frakcí, s následnými dávkami 8 mg přibližně každých 8 hodin každý den radioterapie.
Pooperační nevolnost a zvracení
Ve 2 placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích (jedna prováděná v USA a druhá mimo USA) u 865 žen podstupujících chirurgické zákroky na lůžkách, byl ZOFRAN 16 mg v jedné dávce nebo placebo bylo podáno hodinu před indukcí celkové vyvážené anestézie (barbiturát, opioid, oxid dusný, neuromuskulární blokáda a doplňkový isofluran nebo enfluran), byly tablety ZOFRANu v prevenci pooperační nevolnosti a zvracení významně účinnější než placebo.
U mužů nebyly provedeny žádné pokusy.