Typische oder klassische SCID
SCID kann als autosomal rezessives genetisches Merkmal oder als X-verknüpftes Merkmal vererbt werden. Menschliche Merkmale, einschließlich der klassischen genetischen Krankheiten, sind das Produkt der Interaktion zweier Gene: eines vom Vater und eines von der Mutter.
Rezessive genetische Störungen treten auf, wenn ein Individuum zwei Kopien eines Abnormalen erbt Gen für das gleiche Merkmal, eines von jedem Elternteil. Wenn eine Person ein normales Gen und ein Gen für die Krankheit erbt, ist die Person Träger der Krankheit, zeigt jedoch normalerweise keine Symptome. Das Risiko, dass zwei Trägereltern beide das veränderte Gen passieren und ein betroffenes Kind haben, beträgt 25% bei jeder Schwangerschaft. Das Risiko, ein Kind zu haben, das wie die Eltern Träger ist, liegt bei jeder Schwangerschaft bei 50%. Die Chance für ein Kind, normale Gene von beiden Elternteilen zu erhalten, beträgt 25%. Das Risiko ist für Männer und Frauen gleich.
SCID kann auch als X-chromosomale Störung vererbt werden. X-chromosomale genetische Störungen werden durch ein abnormales Gen auf dem X-Chromosom verursacht und manifestieren sich hauptsächlich bei Männern. Frauen, bei denen auf einem ihrer X-Chromosomen ein verändertes Gen vorhanden ist, sind Träger dieser Störung. Trägerweibchen zeigen normalerweise keine Symptome, da Weibchen zwei X-Chromosomen haben und nur eines das veränderte Gen trägt. Männer haben ein X-Chromosom, das von ihrer Mutter geerbt wird, und wenn ein Mann ein X-Chromosom erbt, das ein verändertes Gen enthält, entwickelt er die Krankheit. Weibliche Träger einer X-chromosomalen Störung haben bei jeder Schwangerschaft eine 25% ige Chance, eine Trägertochter wie sich selbst zu haben, eine 25% ige Chance, eine Nicht-Träger-Tochter zu haben, eine 25% ige Chance, einen von der Krankheit betroffenen Sohn zu haben, und eine 25% Chance, einen nicht betroffenen Sohn zu haben. Wenn sich ein Mann mit einer X-chromosomalen Störung reproduzieren kann, gibt er das veränderte Gen an alle seine Töchter weiter, die Träger sind. Ein Mann kann kein X-verknüpftes Gen an seine Söhne weitergeben, da Männer immer ihr Y-Chromosom anstelle ihres X-Chromosoms an männliche Nachkommen weitergeben.
Neugeborene mit SCID entwickeln ähnliche Symptome wie Gewichtszunahme, Durchfall und wiederkehrende Infektionen. Es gibt vier Hauptkategorien typischer oder klassischer SCID, basierend darauf, welche Immunzellen (T-, B- oder NK-Zellen) defekt sind. Die Kategorien sind für Überlegungen zur Behandlung am wichtigsten.
B-positiv, NK-negativ schwerer kombinierter Immundefekt (T-B + NK-SCID)
T-negativ, B-positiv, Natural Killer (NK) -negative (T-B + NK-) SCID ist eine Art von SCID, die auftritt, wenn T-Zellen und NK-Zellen nicht auf Wachstumsfaktoren (Zytokine) reagieren können, die für die Entwicklung und das Überleben im Körper erforderlich sind. Die häufigste Ursache für T-B + NK-SCID ist die X-chromosomale rezessive SCID (X-SCID), die durch ein verändertes IL2RG-Gen auf dem X-Chromosom verursacht wird. Das IL2RG-Gen kodiert für die Protein-Gamma-Untereinheit (γc) der Cytokinrezeptoren für Interleukin (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21. Der γc-Rezeptor ist bei Jungen mit X-SCID defekt und kann keine Signale von den Wachstumsfaktoren senden, die zur Herstellung funktioneller T- und NK-Zellen erforderlich sind. Die B-Zellen bei diesen Patienten sind auch ohne die Hilfe von T-Zellen nicht funktionsfähig.
T-B + NK-SCID kann auch durch autosomal rezessive Mutationen im JAK3-Gen verursacht werden. Wie bei X-SCID benötigen die T-Zellen und NK-Zellen im Körper das JAK3-Protein, um auf die Wachstumsfaktoren zu reagieren, die für die Entwicklung und das Überleben im Körper erforderlich sind. Es ist nun bekannt, dass Defekte im JAK3-Gen die meisten autosomal rezessiven Fälle von T-B + NK-SCID verursachen.
B-negative, NK-positive schwere kombinierte Immunschwäche (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID wird durch einen Defekt sowohl in T- als auch in B-Zellen verursacht, jedoch nicht in NK-Zellen. Die T- und B-Zellen im Körper benötigen sowohl Wachstumsfaktoren als auch die Expression eines Antigenrezeptors, um sich zu entwickeln und zu überleben. Jede T-Zelle oder B-Zelle erkennt ein einzigartiges Antigen (Teil eines eindringenden Bakteriums, Pilzes oder Virus) durch ihren speziellen Antigenrezeptor. Die zelluläre Maschinerie, die zur Herstellung eines einzigartigen Antigenrezeptors benötigt wird, umfasst die Rekombinase-aktivierenden Gene 1 (RAG1) und 2 (RAG2). Viele Mutationen in RAG1 oder RAG2 führen zu fehlendem oder nicht funktionierendem Protein, das T-B-NK + SCID verursacht. Wenn eine Mutation eine verminderte Funktion der RAG1- oder RAG2-Proteine verursacht, kann eine atypische oder undichte SCID auftreten (siehe unten).
Andere seltenere Ursachen für TB-NK + SCID resultieren aus Defekten in anderen Genen, die ebenfalls hergestellt werden müssen der Antigenrezeptor einschließlich des DCLRE1C-Gens, das für Artemis-Protein kodiert, insbesondere mit einer höheren Häufigkeit in der südwestlichen Athabascan-sprechenden indianischen Bevölkerung. Es wurde selten berichtet, dass andere strahlenempfindliche Störungen, die durch autosomal rezessive Gene (PRKDC, LIG4, NHEJ1) verursacht werden, ebenfalls T-B-NK + SCID verursachen. Dies sind alles autosomal rezessive Formen von SCID.
B-negativer, NK-negativer schwerer kombinierter Immundefekt (TB-NK-SCID)
Adenosindeaminase-Mangel ist die häufigste Ursache für TB -NK- SCID. ADA-SCID, verursacht durch ein verändertes ADA-Gen, ist autosomal rezessiv.Personen mit ADA-SCID haben keine T-, B- oder NK-Zellen und neigen daher dazu, bakterielle, pilzliche und virale Erkrankungen zu bekommen. Es gibt einige Unterschiede, wann ADA-SCID-Patienten Symptome entwickeln, abhängig von dem besonderen Defekt im ADA-Gen. Einige Patienten entwickeln kurz nach der Geburt Symptome (früher Beginn), andere später (verzögerter oder später Beginn). Personen mit verzögerter ADA-SCID können durch den Neugeborenen-Screening-Test übersehen werden, da sie möglicherweise eine nachweisbare Anzahl von Lymphozyten aufweisen. Zur Diagnose ist dann ein ADA-Funktionstest erforderlich.
Eine andere Form von TB-NK-SCID wird durch Mutationen in der Adenylatkinase 2 (AK2) verursacht, einem Gen, das an der Entwicklung von Lymphozyten und anderem weißen Blut beteiligt ist Zellen im Knochenmark, die zur Bekämpfung von Infektionen benötigt werden. Defekte in AK2 führen zu einer schweren Form von SCID, die als retikuläre Dysgenese bezeichnet wird, und gehen normalerweise mit Defekten im Gehör und niedrigen Neutrophilen einher. Die tiefgreifende Neutropenie führt zu einem früheren Risiko für schwere Infektionen.
B-positive, NK-positive schwere kombinierte Immunschwäche (T-B + NK + SCID)
Defekte, die nur für die T-Zellen selektiv sind verursachen T-B + NK + SCID und resultieren entweder aus dem Verlust eines Cytokin- (oder Wachstumsfaktor-) Rezeptors oder eines T-Zell-Antigen-Rezeptors, die beide für die Entwicklung und das Überleben von T-Zellen benötigt werden. Ein Mangel an der Alpha-Kette des IL-7-Rezeptors (IL7R-Gen) ist die häufigste Form dieser Kategorie von SCID. Beim Menschen ist IL-7 entscheidend für das Überleben von T-Zellen, jedoch nicht von B-Zellen oder NK-Zellen. Es wurde berichtet, dass seltenere Defekte in den Komponenten des T-Zell-Antigenrezeptors T-B + NK + SCID verursachen, einschließlich Mutationen in CD3D, CD3E und CD247. Zusätzlich codiert das PTPRC-Gen ein CD45-Protein, das ein kritischer Regulator des T-Zell-Antigen-Rezeptors ist. Es wurde berichtet, dass mehrere Fälle von Mutationen im PTPRC-Gen T-B-NK + SCID verursachen. Alle diese Gene sind autosomal rezessiv.
Undichte SCID (auch als Omenn-Syndrom oder atypische SCID bekannt)
Einige Säuglinge mit SCID können unter bestimmten Bedingungen nachweisbare oder sogar erhöhte T-Zellzahlen aufweisen als atypische oder undichte SCID bezeichnet. Diese Patienten haben nur teilweise Defekte in bekannten SCID-verursachenden Genen, die die Produktion einer kleinen Anzahl von T-Zellen ermöglichen. Diese T-Zellen bieten keinen Schutz vor Infektionen, sind jedoch überaktiviert und verursachen Entzündungen und Schäden ähnlich einer Autoimmunerkrankung. Leaky SCID ist das klinische Syndrom, das bei starken juckenden Hautausschlägen, vergrößerten Lymphknoten, Milz und Leber sowie chronischem Durchfall auftritt. Typischerweise beruht eine undichte SCID auf einer Teilfunktion von entweder RAG1- oder RAG2-Genen, wurde jedoch auch bei anderen Formen von SCID berichtet. Wichtig ist, dass undichte SCID von der Transplantation von mütterlichen T-Zellen unterschieden werden muss, die während der Schwangerschaft oder Entbindung die Plazenta passieren können und in Abwesenheit fetaler T-Zellen im Baby nach der Geburt bestehen bleiben können. Diese Zellen können für den Säugling destruktiv sein und ähnliche Symptome verursachen, die die Diagnose weiter erschweren.
Varianten-SCID (anhaltend niedrige T-Zellen, aber kein Defekt in bekannten SCID-Genen)
Der Anstieg von Das Neugeborenen-Screening hat den Nachweis von Säuglingen mit anhaltend niedrigen T-Zellen ohne bekannten Defekt in einem bekannten SCID-Gen erhöht. Diese Kinder erfordern spezielle Überlegungen für die weitere Aufarbeitung und Behandlung und können eine kombinierte Immunschwäche oder SCID-ähnliche Störung darstellen.