Bentsodiatsepiiniaineet
PREHOSPITAALINEN HOITO
Laskimonsisäisen diatsepaamin teho tilan hoidossa epilepsia tunnetaan hyvin jaksojen päättyessä noin 80 prosentissa tapauksista.17 Turvallisuus on kuitenkin merkittävä huolenaihe, koska apnea ja hengityslama ovat yleisiä komplikaatioita.18 Siksi, lukuun ottamatta tunnettuja tapauksia, joissa toistuvia pitkittyneitä kohtauksia esiintyy, Yhdistyneessä kuningaskunnassa lääkehoito on perinteisesti varattu hallinnolle sairaalaan saapumisen jälkeen. Jos, kuten jo todettiin, diatsepaami ei ole vain tehokas hoito, vaan myös parempi, kun sitä annetaan aikaisemmin, miksi et antaisi sitä ennen sairaalaan saapumista – edellyttäen että se voidaan suorittaa turvallisesti? Tämän väitteen tueksi on äskettäin tehty amerikkalainen retrospektiivinen tapaustarkastustutkimus, jonka ovat tehneet Alldredge et ai ..7 Käyttämällä status epilepticuksen määritelmää yli 15 minuutin pituisina kouristuksina nämä kirjoittajat havaitsivat (45 kouristuskohtauksessa), että ennen sairaalahoitoa laskimoon ensihoitohenkilökunnan diatsepaami (0,2 mg / kg) tai peräsuolen diatsepaami (0,6 mg / kg) lyhensi merkittävästi status epilepticuksen kestoa (keskiarvo esisairaalassa 32 minuuttia v keskiarvo hätäosastolla 60 minuuttia; p = 0,007) ja vähensi toistumisen todennäköisyyttä kohtaukset hätäosastolla (58% v 85%; p = 0,045). Tässä tutkimuksessa ei havaittu eroa peräsuolen ja laskimonsisäisen diatsepaamin tehokkuuden välillä. Tämä kokemus näyttää vahvistavan jo kuvatut kokeelliset tiedot, 13 mutta onko tällainen lähestymistapa turvallinen?
Rektaalisen diatsepaamin mahdollista hengityslaman komplikaatiota on tarkasteltu jossain määrin toistuvien kuumeisten kouristusten hoidossa.19 Peräsuolen diatsepaamin (0,2–0,5 mg / kg) aiheuttama hengityslama on harvinaista tähän mennessä tutkittujen lasten keskuudessa todennäköisesti johtuen seerumin diatsepaamipitoisuuksien hitaammasta noususta verrattuna laskimonsisäisen annon jälkeen saavutettuun. Peräsuolen diatsepaamin kliininen vaikutus ilmenee noin viidessä minuutissa ja huippupitoisuudet seerumissa saavutetaan 6–10 minuuttia lääkkeen antamisen jälkeen. 2021 Knudsen22 ei ilmoittanut hengitysteiden komplikaatioita 376 rektaalisella diatsepaamilla hoidetulla lapsella. (95%: n luottamusvälin yläraja 0/376: lle on 8/1000 tapausta.) Sieglerin vuonna 1990 julkaisemassa kirjallisuuskatsauksessa 13 rektaalista diatsepaamia käsittelevästä artikkelista23 havaittiin vain kolme palautuvan hengityslaman tapausta 843 tapauksessa. Joillakin potilailla saattaa kuitenkin olla suurempi hengityslaman riski – esimerkiksi potilailla, joilla on vakava komorbiditeetti ja joilla on säännöllisiä kouristuksia estäviä lääkkeitä tai joilla on kroonisia keskushermoston poikkeavuuksia.23 Näillä potilailla suositellaan pienempää rektaalista annosta 0,25 mg / kg.
ENSIMMÄISEN LINJAN Sairaalahoito
Lapsen, jolla on edelleen kouristuksia sairaalaan saavuttaessa, voidaan olettaa kärsineen kohtauksen, joka kestää vähintään 10 minuuttia, ja siksi hän tarvitsee kiireellistä hoitoa. Jotkut lapset saattavat jo saada peräsuolen diatsepaamia. Tässä hoidon vaiheessa on kysymys siitä, onko diatsepaami valittu hoito ja jos sitä käytetään, tuleeko sitä käyttää useammin kuin kerran. Vaikka terapeuttisen vaikutuksen edellyttämää tarkkaa seerumin diatsepaamipitoisuutta ei tiedetä, 150–336 ng / ml: n pitoisuudet liittyvät kohtaustoiminnan pysähtymiseen.24 Nämä saavutetaan yhdellä rektaalisen diatsepaamin annoksella (2022), joka kyseenalaistaa ajatuksen, että edelleen annoksista olisi hyötyä niille, joiden kohtauksia ei ole saatu hallintaan – paitsi jos ensimmäisen annoksen antaminen on tietysti ollut epäluotettavaa tai jos on tapahtunut toinen jakso. Harvat lapsilla tehdyt tutkimukset ovat tarkastelleet erityisesti diatsepaamin sarjaannosten tehokkuutta, kun ensimmäinen annos ei ole onnistunut hallitsemaan kohtausta. Joitakin tietoja tästä kysymyksestä voidaan kuitenkin oppia epäsuorasti Appletonetin al. Raportoimasta äskettäisestä prospektiivisesta tutkimuksesta. 25 53 potilaasta, joilla oli äkillisiä kouristuksia päivystyspoliklinikalle, 28 reagoi kerta-annokseen rektaalista tai laskimoon annettua diatsepaamia (0,3–0,4 mg / kg). Niistä 25: stä, jotka tarvitsivat toisen annoksen, 17 tarvitsi myös muita kouristuslääkkeitä. Tämä voi johtua paikallisesta protokollasta, mutta se viittaa siihen, että niillä, jotka eivät reagoi diatsepaamin aloitusannokseen, myös toinen annos on todennäköisesti tehoton. Siksi, jos diatsepaamin antaminen kahdesti on kyseenalaista, onko olemassa parempaa vaihtoehtoa?
Kirjallisuudessa on keskusteltu vaihtoehdoista fenobarbitoni, fenytoiini ja loratsepaami vaihtoehtoisiksi lääkkeiksi status epilepticukselle.162627 Loratsepaami, hydroksyloitu bentsodiatsepiini (kuva 2), on tehokas antikonvulsantti, jonka vasteviive on verrattavissa diatsepaamin vastaavuuteen, ja sen etuna on, että antikonvulsanttivaikutus kestää pidempään kuin diatsepaami.27 Vaikka loratsepaamia verrataan vakiintuneisiin standardeihin, on vähän tutkimuksia. , sitä on suositeltu yhdeksi ensimmäisistä lääkkeistä status epilepticuksen suhteen yllä mainituista syistä.27 Eräässä alustavassa tutkimuksessa25 verrattiin loratsepaamia diatsepaamiin akuuttien kouristusten ja status epilepticuksen hoidossa 102 lapsella mahdollisessa, avoimessa (parittomat ja parittomat päivämäärät) ) oikeudenkäynti. Kuusitoista lasta oli suljettava pois, ja loput 86: sta kouristukset kontrolloitiin 76%: lla potilaista, joita hoidettiin kerta-annoksella loratsepaamia (0,05–0,1 mg / kg), ja 51%: lla potilaista, joita hoidettiin yhtenä annoksena diatsepaamia. Merkittävästi vähemmän potilaita, joita hoidettiin loratsepaamilla, tarvitsivat lisää kouristuslääkkeitä kohtauksen lopettamiseksi. Hengityslama esiintyi 3%: lla loratsepaamilla hoidetuista potilaista ja 15%: lla diatsepaamilla hoidetuista potilaista. Yksikään potilas, joka sai loratsepaamia, ei tarvinnut joutua tehohoitoyksikköön joko hengityslaman tai tulenkestävän epilepsisen tilan vuoksi, kun taas kaikki kahdeksan diatsepaamiin liittyvää hengityslamaa sairastavaa potilasta otettiin tehohoitoon. Tärkeää on, että rektaalinen ja parenteraalinen loratsepaami olivat yhtä tehokkaita.
Näistä loratsepaamin suotuisista puolista huolimatta on vielä viitteitä muille aineille. Loratsepaami näyttää olevan vähemmän tehokas potilailla, joita hoidetaan kroonisesti muilla bentsodiatsepiinilääkkeillä ja niillä, jotka tarvitsevat lääkettä useammin kuin kerran.27 Molemmissa tapauksissa fenobarbitoni näyttää olevan parempi, 2628, vaikka näistä lääkkeistä on vähän vertailevaa kliinistä tietoa ja fenytoiini. Käytännössä kouristuslääkkeiden välillä näyttää olevan yhteys ikään ja etiologiaan. Imeväisillä fenobarbitonin metabolia on ennustettavissa paremmin kuin fenytoiinin metabolia. Fenytoiinilla on rooli, kun aivotoiminnan heikkenemisestä ja neurologian kliinisen arvioinnin tarpeesta huolestutetaan.
REFRAKTORISET KOHDAT
Tulenkestävä status epilepticus on määritelty kohtaukseksi, joka ei reagoi riittävä annos ensimmäisen linjan parenteraalista antikonvulsanttia28; tai kohtaus, joka ei reagoi vähintään kahteen diatsepaamiannokseen laskimonsisäisesti tai rektaalisesti peräkkäin, jota seuraa fenytoiini / fenobarbitoni tai molemmat (20 mg / kg) 30 minuutin aikana infuusiona, tai epäonnistuminen vastaamaan jälkimmäiseen yksin tai yhdessä 1528 -30; tai kohtaus, joka jatkuu 60-90 minuuttia hoidon aloittamisen jälkeen.1 Tämä määritelmän epäjohdonmukaisuus on tärkeä, kun otetaan huomioon hoito ja sen seuraukset. Perinteisesti vakavimmissa epileptisen tilan tapauksissa yleisanestesian induktiota on suositeltu käyttämällä lyhytvaikutteista barbituraattia, kuten tiopentonia (4–8 mg / kg bolus, jota seuraa enintään 10 mg / kg / h infuusio) sekä tukevaa endotrakeaalia intubaatio ja mekaaninen ilmanvaihto. 1529 Vaihtoehtoisena, tehokkaana lähestymistapana on ollut tarvittaessa käyttää toistuvia bolusannoksia laskimonsisäisesti annettavaa fenobarbitonia (10 mg / kg) 30 minuutin välein viittaamatta ennalta määrättyyn enimmäispitoisuuteen tai annokseen yhden laskimonsisäisen annoksen jälkeen. diatsepaami ei ole onnistunut hallitsemaan kohtauksia.28 Esiin nousee useita kysymyksiä – esimerkiksi missä vaiheessa anestesian induktio on ylivoimaista? Onko todella odotettava 60-90 minuuttia ennen kuin päätetään, että tavalliset kouristuslääkkeet ovat tehottomia? Milloin on väistämätöntä, että tavalliset kouristuslääkkeet eivät todennäköisesti toimi – toisen diatsepaamiannoksen jälkeen, toisen tai kolmannen lääkkeen jälkeen? Joitakin näistä asioista on jo käsitelty. Tiopentonin suurin haittapuoli liittyy sen korkeaan lipidiliukoisuuteen ja hitaaseen aineenvaihduntaan, mikä johtaa pitkään tehohoitoon ennen kuin lapsi on täysin hereillä ja yhteistyöhön hoidon lopettamisen jälkeen.29 Vastaavasti pitkäaikainen tehohoito on tarpeen käytettäessä erittäin korkean annoksen fenobarbitonistrategia. 28
Uudempi lähestymistapa, joka on hiljattain määritelty lapsille, on ollut midatsolaamin (3031) käyttö imidatsobentsodiatsepiinina (kuva 2). Tällä lääkkeellä on suhteellisen lyhyt eliminaation puoliintumisaika, 1,5-3,5 tuntia, ja prekliiniset ja kliiniset analyysit osoittavat, että sillä on samanlaisia anksiolyyttisiä, lihasrelaksantteja, unilääkkeitä ja kouristuksia estäviä vaikutuksia muiden bentsodiatsepiinien kanssa. Rivera et ai. Ilmoitti midatsolaamin käytöstä 24 lapsella (2 kuukauden – 2 vuoden ikäisillä), joilla oli epilepsia, joka ei reagoinut kolmeen toistuvaan 0,3 mg / kg diatsepaamin, 20 mg / kg fenobarbitonin ja 20 mg / kg fenytoiinin annokseen. Laskimoon annettu midatsolaami boluksena annettuna 0,15 mg / kg, jota seurasi jatkuva infuusio 1 μg / kg / min (lisääntyvin lisäyksin 1 μg / kg / min 15 minuutin välein, kunnes kohtausten hallinta) onnistui kaikissa tapauksissa. Keskimääräinen aika kohtausten hallinnan saavuttamiseksi oli 47 minuuttia (vaihteluväli 15 minuutista 4: een.5 tuntia) keskimääräisellä infuusioannoksella 2,3 μg / kg / min (vaihteluväli 1-18). Infuusion lopettamisen jälkeen keskimääräinen aika täydelle tajunnalle oli hieman yli neljä tuntia (vaihteluväli 2 – 8,5). Lal Koul et al. Raportoivat äskettäin samanlaisia löydöksiä vielä 20 lapsella. 31
Ottaen huomioon diatsepaamin ja midatsolaamin rakenteelliset ja farmakokineettiset samankaltaisuudet (kuva 2) ja niiden samanlaisen toimintamekanismin sitoutumalla y-aminovoihappoon A (GABAA) -reseptorin suhteen on aiheellista kysyä ”Miksi midatsolaamin tulisi olla tehokas, kun muut GABAA-agonistit, mukaan lukien fenobarbitoni ja bentsodiatsepiinit, ovat epäonnistuneet?” Tähän ei voida vielä vastata käytettävissä olevien tietojen perusteella, mutta se voi liittyä toimiin ja vuorovaikutuksiin, jotka ovat kaukana bentsodiatsepiinin sitoutumiskohdasta GABAA-reseptorissa.32 Tämä terapeuttinen ongelma aiheuttaa kuitenkin toisen tärkeän näkökohdan – jos midatsolaami on tehokas, kun kaikki lääkkeet ovat epäonnistuneet, olisiko se parempi vaihtoehto akuutissa kohtaushoidossa aikaisemmin? Lal Koul ym. käsittelivät tätä kysymystä raportissaan31 käyttämällä midatsolaamin infuusiota ainoana hoitona kahdeksalla potilaalla, joilla oli kohtaustoimintaa vähintään 30 minuutin ajan. kohtauksen hallinta saavutettiin 10-60 minuutissa (keskiarvo 34). Kukaan heidän potilaistaan ei tarvinnut mekaanista tuuletusta tai endotrakeaalista intubaatiota.
Entä midatsolaamin mahdollinen käyttö ensimmäisen linjan kouristuksia estävänä lääkkeenä kaikista akuuteista kohtauksista Pääasiassa aikuissarjojen tapaturma- ja ensiapupoliklinikalla kouristuskohtausten ensimmäisenä hoitona on käytetty laskimoon annettua33 ja lihaksensisäistä34 midatsolaamia tehokkaasti ja turvallisesti. Galvin ja Jelinek33 kertoivat, että pelkästään suonensisäinen midatsolaami onnistui lopettamaan kohtaukset kaikilla 75 hoidetulla potilaalla. Lihaksensisäinen midatsolaami on myös nopeasti tehokas: 36: lla 38: sta kohtauksesta kärsivästä potilaasta, joista seitsemän oli lapsia, kohtauksia kontrolloitiin keskimäärin 1 minuutti ja 53 sekuntia.34 Kaksi potilasta, joiden kohtaukset jatkuivat intramuskulaarisesta midatsolaamista huolimatta, vastasivat toiseen suonensisäisesti annettuun bentsodiatsepiiniin .