ALKOHOLIN VAROITUSKOKEIDEN OSUUS JUOMALLA IHMISEN EHDOLLISUUDELLE
Vaikka jyrsijöiden alkoholin takavarikot eivät edusta täydellistä mallia ihmisten alkoholin vieroituskohtauksista , käytettävissä oleva näyttö osoittaa, että eläinmallit ovat päteviä monilta osin. Kuten todettiin, useimmat alkoholin vieroituskohtaukset ihmisillä ovat yleisiä tonikkikloonisia kohtauksia. Vastaavasti jyrsijöiden alkoholin vieroituskohtausten eri muodot edustavat yleistyneitä kouristuksia. Sekä ihmisillä että jyrsijöillä alkoholin lopettamiseen liittyvien yleistyneiden kohtausten huipputiheys esiintyy 20-24 tunnin sisällä alkoholin käytön lopettamisesta. Yhteisten käyttäytymisominaisuuksien lisäksi ihmisten ja jyrsijöiden alkoholin vieroituskohtausten taustalla olevat aivojärjestelmät ovat todennäköisesti samanlaisia lajeittain. Elektroenkefalogrammissa ei ole aivokuoren paroksismaalista aktiivisuutta jyrsijöissä kuulohäiriöiden aiheuttaman toonis-kloonisen alkoholin peruuttamisen yhteydessä (Hunter et ai., 1973; Maxson ja Sze, 1976). Epileptiforminen aktiivisuus on myös harvinaista elektroencefalogrammissa, joka on kirjattu alkoholin vieroitus toniksikloonisten kohtausten välillä ihmisillä (Sand et ai., 2002; Touchon et ai., 1981). Aivokuoren epileptisen toiminnan puute interiktaalisesti alkoholin vieroituksen aikana viittaa siihen, että vieroituskohtaukset eivät välttämättä johdu kortikaalisen hyperärsytettävyydestä, vaan ne johtuvat aivokuoren alapuolisten hermoverkkojen epänormaalista toiminnasta, joka lopulta laukaisee kohtausten purkautumisen aivokuoressa. Yksi kiinnostava hermosolujen verkosto on aivorungon kuuloreitti, joka on osallisena jyrsijän AGS: ssä (katso edellinen keskustelu). Todellakin merkittäviä poikkeavuuksia kuulohäiriöissä on raportoitu ihmisillä, jotka kärsivät alkoholin vieroituskohtauksista, mukaan lukien lisääntynyt latenssi V-aaltoon, mikä on ominaista yksilöille, jotka kärsivät alkoholin vieroituskohtauksista (Neiman et ai., 1991; Touchon et ai., 1984 ). IC-hermosolut ovat tärkein aallon V lähde aivorungon kuulohäiriöpotentiaalissa (Hughes ja Fino, 1985), mikä viittaa siihen, että poikkeavuudet IC-hermosolujen toiminnassa voivat vaikuttaa ihmisten alkoholin vieroituskohtausten syntyyn, kuten uskotaan olevan jyrsijöissä. IC-hermosolut eivät todellakaan ole vain osa hermosolujen verkkoa alkoholin vieroituskohtauksissa, mutta niiden uskotaan myös olevan tärkeä rooli muissa epilepsian malleissa, ja niiden katsotaan olevan kriittinen paikka tonic-kloonisten kohtausten syntymiselle, riippumatta taustalla olevasta etiologiasta (Faingold, 1999).
Neuronaalisilla plastisuusmekanismeilla voi olla merkitystä alttiudessa alkoholin vieroituskohtauksille ihmisillä ja jyrsijöillä. Ihmisillä detoksifikaatioiden määrä, ei alkoholin absoluuttinen määrä, ennustaa parhaiten todennäköisyyden seuraavien alkoholin vieroituskohtausten takia (Ballenger ja Post, 1978). Vastaavasti jyrsijöillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että toistuvat alkoholin vieroituskokemukset lisäävät myöhempien vieroituskohtausten vakavuutta ja kestoa. Näin oli esimerkiksi Becker ja Hale (1993) tutkimuksessa, jossa aikuiset urospuoliset hiiret altistettiin kroonisesti etanolihöyrylle inhalaation avulla. Usean vieroitusryhmän eläimillä oli kolme 16 tunnin altistumisjaksoa, jotka erotettiin 8 tunnin pidättäytymisjaksoista; yksi vieroitusryhmä sai yhden 16 tunnin etanolialtistuksen. HIC: n vakavuus oli merkittävästi suurempi moninkertaistumisryhmässä kuin yhdessä vieroitusryhmässä. Lisätutkimuksissa hiirillä, joilla on useita vieroitusjaksoja, havaittiin olevan suurempi alttius kemokonvulsanttien aiheuttamille kohtauksille (Becker et ai., 1998). Lisäksi rotilla kroonisen alkoholihoidon moninkertaiset vieroitusjaksot helpottavat IC-sytytyksen kehittymisen nopeutta ja samalla estävät amygdalan ja hippokampuksen sytytyksen evoluutiota (Gonzalez et ai., 2001; McCown ja Breese, 1990). Tämä havainto tukee edelleen ajatusta siitä, että sydäninfarktin piiriin kuuluvat aivorungosysteemit ovat kriittisiä alkoholin lopettamiseen liittyvien kohtausten aloittamiselle, kun taas ”limbisiä” kohtauksia välittävillä aivojen mekanismeilla (vastaa monimutkaisia osittaisia kohtauksia ihmisillä) ei ole suurta merkitystä, Tämä johtopäätös on yhdenmukainen aivojen glukoosimetabolian tutkimusten havaintojen kanssa (ks. edellinen osa Aineenvaihduntamuutokset alkoholin käytön lopettamisen jälkeen) .Kroonisissa alkoholin väärinkäyttäjissä näyttää todennäköiseltä, että useiden vieroitusaineiden sytytyksen kaltaiset vaikutukset johtavat yliherkkyyteen IC-hermosoluissa, mikä altistaa edelleen vieroituskohtauksille (Duka et al., 2004).
Tässä osassa käsitellyt todisteet tukevat yleisesti sitä näkemystä, että alkoholin vieroitus tonic-klooniset välittäjäaineet kohtaukset ihmisillä ja jyrsijöillä ovat samanlaisia.Ovatko eläinmallit sopivia testijärjestelmiä sellaisten aineiden arvioimiseksi, jotka ovat hyödyllisiä alkoholin vieroituskohtausten hoidossa ihmisillä? Saatavilla olevat tiedot viittaavat siihen, että malleja voidaan käyttää tunnistamaan aineita, jotka ovat hyödyllisiä estämään alkoholin vieroituskohtauksia, mutta niillä saattaa olla rajoituksia, kuten korostavat mallien bentsodiatsepiinien tehokkuuden ja niiden kliinisessä käytössä olevan huonon yhteensopivuuden . Yhdysvalloissa bentsodiatsepiineja pidetään valituina lääkkeinä alkoholin vieroituksen hoidossa ja kohtausten esiintymisen estämisessä (D ”Onofrio et ai., 1999; Mayo-Smith, 1977). Euroopassa karbamatsepiini, klormetiatsoli ja valproaatti ovat Bentsodiatsepiinien on osoitettu suojaavan joissakin alkoholin vieroituskohtausten eläinmalleissa (Becker ja Veatch, 2002; Mhatre et ai., 2001), vaikka niiden teho ei ehkä olekaan korkea (katso taulukko 4). yleensä on alhainen teho tonisten kohtausten malleissa, kuten maksimaalinen sähköiskutesti (katso taulukko 4). Eläinmalleissa bentsodiatsepiinit ovat vaatimattomasti tehokkaita estämään lisääntynyttä vetäytymisvaikeutta, joka tapahtuu toistuvien vetojen yhteydessä (Ulrichsen et al., 1995), vaikka lääkkeet voivat myös aiheuttaa paradoksaalisen pahenemisen (Becker ja Veatch, 2002), eivätkä kaikki tutkimukset ole tuottaneet positiivisia tuloksia (Mhatre et ai., 2001), mikä osoittaa, että bentsodiatsepiinien käyttämisessä alkoholille on syytä olla varovainen. oholin vieroitus. Alkoholin vieroitus on liittynyt muutoksiin GABAA-reseptorien alayksikkökoostumuksessa, mukaan lukien lisääntynyt a4-alayksikön ilmentyminen, joka antaa bentsodiatsepiinille epäherkkyyden (Cagetti et ai., 2003; Devaud et ai., 1997; Sanna et ai., 2003 ). Kliininen kokemus osoittaa, että bentsodiatsepiinit vähentävät toistuvien kohtausten riskiä potilailla, joilla on alkoholin vieroituskohtaus (D ”Onofrio et ai., 1999), joten käytännössä ei ole täydellistä bentsodiatsepiiniresistenssiä. Kuitenkin muut GABAA-reseptorimodulaattorit kuin bentsodiatsepiinit, joiden ei odoteta menettävän aktiivisuutta, voivat olla parempia terapeuttisia aineita. Itse asiassa klormetiatsoli on GABAA-reseptorien positiivinen modulaattori, jolla on päinvastoin kuin bentsodiatsepiineilla korkea tehokkuus α4-alayksiköitä sisältävien GABAA-reseptorien tehostamisessa (Usala et ai., Kloormetiatsolin on osoitettu suojaavan ohimenevästi alkoholin vieroituskohtauksia hiiriltä, jotka on poistettu altistumiselta hengitetylle etanolille (Green et ai., 1990), ja Keski-Euroopassa lääke edustaa hoidon standardia alkoholin vieroituksen akuutissa hoidossa. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). On mielenkiintoista spekuloida, että klormetiatsoli saattaa olla parempi kuin bentsodiatsepiinit hoidossa Alkoholivieroitus johtuu sen aktiivisuudesta bentsodiatsepiinille epäherkkien GABAA-reseptorimuotojen modulaattorina.
Karbamatsepiini saattaa vähentää alkoholin halua vieroituksen jälkeen, mutta on vain vähän todisteita siitä, että se estää kouristuksia ja deliriumia. Itse asiassa karbamatsepiini ei ollut aktiivinen estämään alkoholin vieroitukseen liittyvää HIC: tä hiirillä (Grant et ai., 1992), ja vain hyvin suuret annokset pystyivät tukahduttamaan vieroitukseen liittyvän AGS: n rotilla (Chu, 1979). Mielenkiintoista on, että ihmisillä fenytoiini ei ole tehokas suojaamaan alkoholin vieroituskohtausten uusiutumiselta (Rathlev et ai., 1994). Eläinmalli osoittaa siis hyvää vastaavuutta kliinisen kokemuksen kanssa. Valproaatilla on myös jonkin verran suojaavaa vaikutusta alkoholin vieroitukseen liittyvään HIC: hen hiirillä (Goldstein, 1979), ja topiramaatti voi myös suojata lisääntyneeltä kouristuskohtauksilta etanolista riippuvaisilla rotilla (Cagetti et ai., 2004). Gabapentiinin potentiaalista alkoholin vieroitushoitona on yhä enemmän kiinnostusta, koska useassa pienessä kliinisessä tutkimuksessa on saatu rohkaisevia tuloksia (Bonnet et ai., 1999; Bozikas et ai., 2002; Myrick et ai., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris et ai., 2003). Eläintutkimukset vahvistavat, että gabapentiinillä on suojaava vaikutus etanolin vieroituskohtauksiin. Esimerkiksi hiirissä, joille tehdään alkoholin vieroitus, gabapentiini annoksina 50 – 100 mg / kg vähensi AGS: n ilmaantuvuutta (Watson et ai., 1997). Vigabatriinilla voi olla arvoa myös alkoholin vieroituksessa, mutta tietoja eläinkokeista ei ole vielä saatavilla (Stuppaeck et al., 1996).