Uusien havaintojen perusteella tutkijat ehdottavat monimutkaisempaa mallia autismin syntymisestä.
Megapress / Alamy Stock Photo
Ei ole olemassa yhtä geeniä, joka mutatoituna aiheuttaisi autismia. Mutta viime vuosikymmenen aikana tutkijat ovat tunnistaneet satoja geenimuunnelmia, jotka näyttävät vaikuttavan aivojen kehitykseen tavoilla, jotka lisäävät autismin riskiä. Nämä tutkijat etsivät kuitenkin pääasiassa variantteja DNA: sta, joka koodaa suoraan proteiinien rakennuspalikoita. Nyt uusi tutkimus, joka tutkii ns. Koodaamatonta DNA: ta, on havainnut, että muutokset geeniaktiivisuutta säätelevillä alueilla voivat myös vaikuttaa autismiin. Ja yllättäen nämä muunnelmat yleensä perivät isiltä, jotka eivät ole autistisia.
”Tämä on todella hyvä artikkeli – se on hieman provosoiva ja saa meidät ajattelemaan eri tavalla”, kertoo Lucia Peixoto. neurotieteilijä ja laskennallinen biologi Washingtonin osavaltion yliopistossa Spokanessa, joka ei ollut mukana tutkimuksessa. ”Mielestäni se on suuri panos kentälle.”
Autismin geneettisen riskin tutkimus on keskittynyt pääasiassa siihen, miten mutaatiot, jotka syntyvät spontaanisti yksilön genomissa – eivätkä periydy vanhemmalta – häiritsevät proteiineja koodaavia alueita ja johtavat tilaan. Tämä johtuu siitä, että näillä satunnaisilla mutaatioilla on suhteellisen suuria vaikutuksia, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että tällaiset mutaatiot, vaikka ne ovatkin harvinaisia, aiheuttavat kuitenkin noin 25-30% tapauksista, kertoo San Diegon Kalifornian yliopiston geenitieteilijä Jonathan Sebat. Mutta vain noin 2% genomista koostuu proteiineja koodaavista alueista. Sebat sanoo, että DNA: n suuri, koodaamaton osa – jota aiemmin kutsuttiin usein ”roskapostiksi” – on toistaiseksi jätetty huomiotta autismitutkimuksessa.
Sebatin tiimi oli erityisen kiinnostunut koodaamattoman DNA: n osista, jotka säätelevät geeniä He tarkastelivat 829 perheen kokonaisen genomin sekvenssejä, joihin kuului autistisia yksilöitä, heidän ei-autistisia sisaruksiaan ja heidän vanhempiaan. Yksittäisten DNA-emäsmuutosten vaikutuksen arviointi on erityisen vaikeaa koodaamattomilla alueilla, joten he tunnistivat sen sijaan suurempia muutoksia, ns. rakenteelliset variantit, joissa suuret DNA-sekvenssit käännetään, monistetaan tai poistetaan.
Jokaisella yksilöllä on tuhansia rakenteellisia variantteja genomissaan, joten tutkijat kavensivat analyysiään tutkiakseen vain muutamia säätelyalueita missä geneettinen vaihtelu näytti todennäköisimmin aiheuttavan häiriöitä. He valitsivat nämä etsimällä alueita, joilla yleisellä väestöllä on vähemmän odotuksia, mikä viittaa siihen, että geneettinen muutos s voi olla haitallista. Näihin sisältyivät alueet, jotka osallistuvat geeniaktiivisuuden säätelyyn aivojen kehityksen aikana ja geenien transkription aloittamiseen. lapset. Tutkijat ovat olettaneet, että äidit siirtävät todennäköisemmin autismia edistäviä geenimuunnelmia. Tämä johtuu siitä, että autismin määrä naisilla on paljon pienempi kuin miesten, ja uskotaan, että naisilla voi olla samat geneettiset riskitekijät ilman mitään merkkejä autismista. Mutta kun äiti välittää nämä geenit pojilleen, heitä ei suojella samalla tavalla ja heillä on siten vaikutuksia.
Tiimi havaitsi, että äidit välittivät vain puolet rakenteellisista muodoistaan autistisille lapsilleen – taajuus, joka voidaan odottaa pelkästään sattumalta – mikä viittaa siihen, että äideiltä perityt variantit eivät liittyneet autismiin. Mutta yllättävää kyllä, isät välittivät huomattavasti yli 50% muunnelmistaan. Tämä viittaa siihen, että autistiset lapset saattavat olla perineet riskivariantit sääntelyalueilla isältään, mutta eivät äidiltään, tutkijat raportoivat tänään Science-lehdessä.
Tämän seuraamiseksi Sebatin tiimi testasi sitten toisen, suurempi otos 1771 perheestä. Jälleen kerran autistiset lapset saivat isältään enemmän rakenteellisia muunnelmia, mutta eivät äiteiltä – vaikka vaikutuksen koko ei ollut aivan yhtä suuri tässä toisessa näytteessä.
”Tämä on täysin vastoin … mitä meillä oli aiemmin oletettu ”, Sebat sanoo. Peixoton mielestä myös isän puolueellisuus on yllättävää, vaikka hän jo epäili, että autismin perinnöllinen komponentti olisi ilmeisempi koodaamattomilla alueilla. Verrattuna proteiineja koodaavien alueiden mutaatioihin säätelyalueiden muunnoksilla on yleensä pienempiä mutta additiivisia vaikutuksia. Ja kun sinulla on pienempi vaikutus, siirryt paljon todennäköisemmin sukupolvelta toiselle.”
Näiden tulosten perusteella Sebat ehdottaa monimutkaisempaa mallia autismin syntymisestä, jossa äidit välittävät koodaaville alueille vaikuttavia mutaatioita, joilla on suuria vaikutuksia, joita vastaan naiset ovat suojattuja, kun taas isät välittävät muunnelmia, jotka vaikuttavat koodaamattomat alueet; niiden vaikutukset ovat paljon maltillisempia ja voivat aiheuttaa oireita vain yhdistettynä äitien riskivariantteihin.
Dalila Pinto, molekyyligenetiikka Icahnin lääketieteellisen korkeakoulun Sinai-vuorelta New Yorkista, kertoo tutkimuksen ”erittäin oivaltavat alustavat havainnot.” Hän sanoi olevansa kiinnostunut siitä, toistetaanko tulokset vielä suuremmissa genomitietokannoissa – ja tunnistetaanko muita variantteja. Peixoto on samaa mieltä: Vaikka tutkimus on vielä alkuvaiheessa, hän sanoo, että ”se avaa oven toiseen suuntaan. ”