Toukokuussa 1999 hän oli Discovery STS-96 -miehistön jäsen, joka suoritti ensimmäisen telakointiaseman kansainväliselle avaruusasemalle (ISS). ISS koostui sitten vain kahdesta moduulista, venäläisestä Zaryasta ja amerikkalaisesta yhtenäisyydestä. Discovery vei tarvikkeita ISS: lle saadakseen sen valmiiksi astronauttien pysymään siellä. Siinä oli myös kaksi nosturia kiinnitettäväksi aseman ulkopuolelle, joita käytettäisiin muun aseman rakentamiseen. Kaksi astronauttia, Tamara Jernigan ja Daniel Barry, tekivät lähes kahdeksan tunnin avaruuskävelyn nostureiden asentamiseksi, kun taas Ochoa avusti heitä Discoveryn robotti käsivarrella. Ochoa palasi ISS: ään huhtikuussa 2002 Atlantis-sukkulan STS-110-tehtävällä. Ensimmäinen ristikko, joka muodosti ISS: n kehyksen, lisättiin; Ochoa ja astronautti Daniel Bursch nostivat aseman robottivarren avulla ristikon Atlantiksen hyötykuormapaikasta ja kiinnittivät sen asemalle. Neljällä avaruuslennollaan Ochoa vietti yli 40 päivää avaruudessa.
Vuonna 2007 Ochoa tuli Johnsonin avaruuskeskuksen apulaisjohtajaksi Houstonissa, Texasissa, ja kuusi vuotta myöhemmin hänet ylennettiin johtajaksi. Hän oli toinen nainen, jolla oli virka, ja ensimmäinen latinalaisamerikkalainen. Hänen toimikautensa aikana hän valvoi erityisesti Orionin työtä, jonka oli tarkoitus matkustaa kauemmas kuin muut miehistön avaruusalukset, mikä mahdollisti ihmisen etsinnän esimerkiksi Marsiin. Ochoa jäi eläkkeelle Johnsonin avaruuskeskuksesta vuonna 2018, jolloin hänestä tuli National Science Boardin (NSB) varapuheenjohtaja. Hänestä tuli NSB: n puheenjohtaja vuonna 2020.