Tulokset
Yhteensä 23 potilasta otettiin tutkimukseen analysoitavaksi. Tarkastelun jälkeen kävi selväksi, että nämä potilaat voidaan jakaa kahteen ryhmään: potilaat, joilla on progressiivinen enkefalomyeliitti ja jäykkyys, akuutti tai subakuutti sairaus, joka johtaa kuolemaan vuoden kuluessa, ja potilaat, joilla on krooninen kulku. Toinen ryhmä jaettiin edelleen niihin, joissa jäykkyys ja kouristukset dominoivat aksiaalisissa lihaksissa (niskassa, rungossa ja proksimaalisessa alaraajassa), ja niihin, joissa jäykkyys ja kouristukset dominoivat yhdessä tai useammassa distaalisessa raajassa. ensimmäisen arviointinsa (3 kuukautta – 4 vuotta sairauden alkamisesta). Käytännössä ero oli suhteellisen ehdoton, ja vain kahdella 13 potilaasta, joilla oli jäykät raajat, oli todisteita aksiaalisesta jäykkyydestä. Yhdessä näistä potilaista aksiaaliset vaikeudet olivat viivästyneet useita vuosia, ja molemmissa ne varjosivat distaalinen jäykkyys ja kouristukset heidän ensimmäisen arviointinsa aikaan. Potilaat, joilla on aksiaalinen jäykkyys, täyttivät Lorishin ym. Kriteerit jäykän miehen oireyhtymän diagnosoimiseksi lukuun ottamatta hoitovastetta, jota emme pidä ehdottomana edellytyksenä diagnoosille.7 Distaalisen jäykkyyden omaavilla potilailla oli samanlainen tila kuin kuvaavat Brown et ai.4 Kutsumme tätä jäykän raajan oireyhtymäksi.
KLIINISET OMINAISUUDET
Aksiaalista tai distaalista jäykkyyttä sairastavien potilaiden sukupuolijakaumassa tai iässä ei ollut selkeitä eroja. (pöytä 1). Sairauden kesto (1-19 vuotta) oli myös vähän erilainen näiden kahden ryhmän välillä, vaikka potilaat, joilla oli progressiivinen enkefalomyeliitti ja jäykkyys, alistuivat nopeasti hänen häiriöönsä, ja molemmat kuolivat viikkojen kuluessa ensimmäisten jäykkyyden oireidensa kehittymisestä.
- Näytä sisäpuolella
- Näytä ponnahdusikkuna
Kliiniset piirteet jäykillä ihmisillä
Näiden eri häiriöiden esittämät piirteet olivat melkein täysin sopusoinnussa jäykkyyden erilaisten jakautumisten kanssa tutkimuksissa . Siten seitsemän kahdeksasta aksiaalista jäykkyyttä ja jäykän miehen oireyhtymää sairastavasta potilaasta valitti alaselän jäykkyydestä ja tuskallisista kouristuksista läheisen jalkansa osallistuessa ja siihen liittyviin kävelyvaikeuksiin. Alkuvaihe yhdellä tämän ryhmän potilaalla oli koko jalan jäykkyys, mutta lannerangan paraspinaalisen ja vatsalihasten merkittävä osallistuminen dominoi kliinistä kuvaa hänen ensimmäiseen arviointiinsa mennessä. Distaalista jäykkyyttä (jäykän raajan oireyhtymä) sairastavien potilaiden alkuperäinen valitus sitä vastoin oli raajan, yleensä vasikan ja jalan, jäykkyys ja tuskallinen kouristus, joilla oli vaikeuksia kävellä. Kouristukset kaikissa ryhmissä voivat olla spontaaneja, refleksejä tai vapaaehtoisen toiminnan aiheuttamia. Vaikka kouristukset voisivat olla nykivää, etenkin niillä, joilla on distaalinen jäykkyys, yhdelläkään potilaasta ei ollut yleistyneitä myoklonisia nykimyksiä. distaalisen raajan asentaminen. Sitä vastoin jälkimmäinen oli yleinen havainto niiden joukossa, joilla oli distaalinen jäykkyys. Kahdessa potilaassa distaalivarsi eikä jalka oli mukana tässä ryhmässä. Yhdellä potilaalla, jolla oli distaalinen jäykkyys, mutta trunkaalinen lihaksisto oli varhaisessa vaiheessa oireenmukaista, tämä ei liittynyt lannerangan hyperlordoosiin vasta 3–4 vuotta sen jälkeen, kun alaraaja oli ollut kliinisesti mukana. Toisessa tapauksessa, kun runko-lihaksisto liittyy distaaliseen jäykkyyteen, nämä oireet kehittyivät 16 vuotta taudin puhkeamisen jälkeen. Progressiivinen enkefalomyeliitti jäykkyydellä alkoi bulbar-osallisuudesta. Muutamien päivien tai viikkojen aikana raajat ja sitten runkolihakset kärsivät.
Luonnollinen historia oli erilainen kolmessa ryhmässä. Potilaat, joilla on aksiaalinen jäykkyys (jäykkä miehen oireyhtymä), näyttivät etenevän ja vakiintuvan kuukausien tai vuosien jälkeen. Sitä vastoin seitsemän potilasta, joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykän raajan oireyhtymä), seurasi relapsoivampaa ja remisoituvampaa kurssia. Suurimmalla osalla potilaista oli eristettyjä alaraajojen jäykkyyksiä ja kouristuksia useita vuosia, mutta ajan myötä noin kolmelle neljäsosalle potilaista kehittyi yläraja, puoleen lievä sulkijalihaksen häiriö (virtsatiheys, kiireellisyys ja satunnaiset kiireinkontinenssi) melkein 40%: lla kehittyi aivorungon häiriön oireita tai merkkejä (usein ohimeneviä). Keskimääräiset jaksot ennen yläraajojen, sulkijalihasten tai aivorungon osallistumista olivat vastaavasti 3, 5 ja 2 vuotta. Distaalista jäykkyyttä sairastavista potilaista tulee ajan myötä vammaisempia, ja kuudesta potilaasta tulee pyörätuoliin sidottu keskimäärin 3,5 vuoden kuluttua hoidosta huolimatta.Sen sijaan yksikään kroonista aksiaalista jäykkyyttä (jäykän miehen oireyhtymä) sairastavista potilaista ei sitoutunut pyörätuoliin. Kenelläkään potilaista, joilla oli aksiaalinen tai distaalinen jäykkyys, ei ilmennyt merkkejä taustalla olevasta pahanlaatuisuudesta.
TUTKIMUSTULOKSET
Rutiininomaisissa hematologisissa ja biokemiallisissa verikokeissa ei ollut merkittäviä eroja lukuun ottamatta diabeteksen esiintymisestä kolmella aksiaalista jäykkyyttä sairastavalla potilaalla (jäykän miehen oireyhtymä; taulukko 2). Kaikilla aksiaalisen jäykkyyden omaavilla potilailla paitsi yhdellä oli vasta-aineita glutamiinihappodekarboksylaasille (GAD) seerumissa yhdessä useiden muiden auto-vasta-aineiden kanssa (mukaan lukien saarekesolun, kilpirauhasen mikrosomaalisen, mahalaukun parietaalisolun ja sileän lihaksen vasta-aineet). Suurin osa potilaista, joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykkä raajan oireyhtymä), olivat toisaalta anti-GAD-vasta-ainegatiivisia. Kaksi potilasta, joilla oli anti-GAD-vasta-aineita, eivät muuten voineet erota muista distaalisen jäykkyyden omaavista potilaista. Distaalista jäykkyyttä sairastavilla potilailla esiintyi myös paljon vähemmän muita auto-vasta-aineita.
- Näytä linjassa
- Näytä ponnahdusikkuna
Tutkimustulokset jäykillä ihmisillä
Vain yli puolella potilaista, joilla oli aksiaalinen jäykkyys (jäykän miehen oireyhtymä), oligoklonaaliset vyöhykkeet rajoittuivat CSF: ään, kun taas vain 17%: lla potilaista, joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykän raajan oireyhtymä), oli tällaisia vyöhykkeitä CSF: ssä. Indeksipotilaalla, jolla oli progressiivinen enkefalomyeliitti ja jäykkyys, oli epänormaali CSF jäykän oireyhtymän alusta lähtien, ja taudin edetessä samoin CSF: n poikkeavuudet lisääntyneen lymfosytoosin ja pysyvien oligoklonaalisten vyöhykkeiden kanssa, joilla oli kohonnut proteiinipitoisuus.
MRI-tutkimuksessa ei havaittu poikkeavuuksia suurimmalla osalla potilaista. Muiden potilaiden aivojen poikkeavuudet koostuivat yhdestä tai muutamasta epäspesifisestä valkoisen aineen leesiosta (n = 3), mesiaalisesta ajallisesta skleroosista nuorella epilepsiaa sairastavalla potilaalla6 ja globaalilla atrofialla (n = 1). Ainoa epänormaali selkärangan MRI oli 37-vuotiaalla naisella, jolla oli distaalinen jäykkyys, jolla kohdunkaulan sisällä oli hajallaan olevia valkoisen aineen vaurioita. Näiden poikkeavuuksien luonne ei ollut selvä, mutta hänen keskeisen motorisen johtumisaikansa ja raajan somatosensoriset herätepotentiaalinsa (SEP: t) olivat normaalit.
Rutiininomainen perifeerinen neurofysiologia ei osoittanut merkkejä neuropatiasta tai hermo-lihasongelmasta; tarkemmin sanoen, kenellekään potilaista ei ollut mitään todisteita neuromyotoniasta. Indeksipotilaalla, jolla oli progressiivinen enkefalomyeliitti ja jäykkyys, oli runsas denervaatio kaikissa neljässä raajassa. Keskimoottorin johtumisaika, alaraajojen SEP: t ja visuaalisesti herätetyt vasteet olivat kumpikin poikkeavia vain yhdellä potilaalla.
Kaikilla aksiaalista jäykkyyttä (jäykän miehen oireyhtymää) sairastavilla potilailla oli jatkuvaa motorista yksikköaktiivisuutta lannerangan paraspinaalilihaksissa , kun puolella on ylimääräinen jatkuva moottoriyksikön aktiivisuus proksimaalisissa alaraajoissa. Sitä vastoin vain neljällä potilaalla (31%), joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykän raajan oireyhtymä), oli jatkuvaa motorista yksikköaktiivisuutta paraspinaalilihaksissaan, kun taas jatkuvaa motorisen yksikön aktiivisuutta rekisteröitiin distaalisesti sairastuneessa jalassa tai käsivarressa kaikilla potilailla. Jatkuva moottoriyksikön aktiivisuus oli yleensä segmentoitunut puolella potilaista, joilla oli distaalinen jäykkyys. Nilkan sääriluun hermon kutaani- ja lihasrefleksit olivat käytännössä aina epänormaaleja molemmissa ryhmissä, joilla oli krooninen jäykkyys. Samoin noin kahdella kolmasosalla kussakin ryhmässä olevista potilaista oli refleksikouristuksia odottamattomiin kuuloärsykkeisiin. Toiminnan ja refleksin aiheuttamien kouristusten aikana kirjatun EMG-aktiivisuuden luonne palveli kuitenkin kahden ryhmän erottamista toisistaan (kuvio 1). Potilailla, joilla oli aksiaalinen jäykkyys (jäykkä miehen oireyhtymä), EMG-purkaus ei eronnut normaalista häiriökuviosta, mutta kolmella neljäsosalla potilaista, joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykän raajan oireyhtymä), EMG oli epänormaalisti segmentoitu, joka koostui monien moottorien ryhmitetyistä päästöistä. yksikköä (usein lepotilan purkautumisen paheneminen). Toistuvat EMG-purskeet olivat epäsäännöllisiä kaikilla näistä kolmesta paitsi kolmesta potilaasta.
(A) Ei vahvistettu pinta-EMG-aktiivisuus spontaanien kouristusten aikana potilaalla, jolla on krooninen aksiaalinen jäykkyys (jäykkä miehen oireyhtymä) ja positiiviset anti-GAD-vasta-aineet, ja (B) potilaalla, jolla on distaalisten alaraajojen jäykkyys (jäykän raajan oireyhtymä) ja joka oli anti-GAD-vasta-aine negatiivinen. (A) Kouristus rajoittuu rungon lihaksiin, ja EMG-aktiivisuus ei ole erilainen kuin vapaaehtoisessa supistuksessa kirjattu. (B) Kouristus rajoittuu alaraajoihin, ja vasemman (L) sääriluun etupuolella oleva EMG-aktiivisuus pyrkii segmentoitumaan suuriksi, mutta lyhyiksi purkauksiksi. EKG-artefakti voidaan tehdä vain A: sta ja se on selkeämmin näkyvissä B: ssä (nuoli). Pystysuuntaiset kalibroinnit ovat 100 μV ja 500 μV neljälle alemmalle ja ylemmälle kanavalle.
VASTAUS terapiaan
Indeksipotilaalla, jolla oli progressiivinen enkefalomyeliitti ja jäykkyys, ei ollut vastetta suurille baklofeeniannoksille ja diatsepaamia sekä suuria annoksia laskimoon annettavaa metyyliprednisolonia, laskimonsisäistä immunoglobuliinia ja plasmanvaihtoa. Toinen potilas tarvitsi diamorfiinia tuskallisten kouristustensa hillitsemiseksi.
Jäykkyys ja kouristukset vastasivat baklofeenin ja diatsepaamin yhdistelmää kaikilla paitsi yhdellä potilaalla, jolla oli aksiaalinen jäykkyys (jäykän miehen oireyhtymä), poikkeuksena on potilas, jolla on negatiivisia anti-GAD-vasta-aineita. Liikkuvuus parani puolella potilaista, ja hoitovaikutukset säilyivät ajan myötä. Sitä vastoin kaksi potilasta, joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykän raajan oireyhtymä), eivät reagoineet kumpaankaan tai molempiin lääkkeisiin, ja seitsemällä oli vain osittainen vaste. Liikkuvuus parani vain neljänneksellä potilaista, joilla oli distaalinen jäykkyys.
Immunosuppression rooli oli vähemmän selvä. Viittä distaalista jäykkyyttä (jäykän raajan oireyhtymä) hoidettiin joko oraalisilla tai laskimonsisäisillä steroideilla, ja vain yksi ilmoitti jonkin verran hyötyä, ja toinen potilas kuvaili selvää heikkenemistä. Yhdellä kahdesta steroideilla hoidetusta aksiaalisen jäykkyyden omaavasta potilaasta oli vähäinen hyöty, ja toisella ei ilmoitettu olevan merkittävää muutosta hänen tilassaan. Kaksi potilasta, joilla oli aksiaalinen jäykkyys (jäykkä miehen oireyhtymä) ja joita hoidettiin plasmanvaihdolla, eivät ilmoittaneet olevan mitään hyötyä, kun taas yksi laskimonsisäisellä immunoglobuliinilla hoidettu potilas reagoi dramaattisesti.5 Näitä hoitoja ei kokeiltu potilailla, joilla oli distaalinen jäykkyys (jäykkä raajan oireyhtymä).
PATHOLOGISET HAVAITUKSET POTILAALLA, JOLLA EDISTYVÄ ENCEPHALOMYELITIS, JOLLA OIKEUDELLA
Vain yksi potilas tuli kuolemaan. Molemmat keuhkot olivat ruuhkautuneet epätasaisella pohjan konsolidoinnilla, mikä vahvisti bronhopneumonian välittömänä kuolinsyynä. Perusteellisessa tutkimuksessa ei paljastunut piilevää pahanlaatuisuutta. Aivot painoivat 1490 g eikä niillä ollut atrofiaa tai rakenteellisia poikkeavuuksia. Histologisesti oli krooninen leptomeningiitti, erityisen vaikea aivorungon ja selkäytimen päällä olevissa leptomeningeissä. Oli myös todisteita räikeästä subakuutista polioenkefaliitista, jossa oli usein kypsän perivaskulaarisen lymfosyytin (T- ja B-sekoitetut solut), plasmasolujen ja makrofagien hihansuita, samoin kuin neuronofagiaa, mikrogliaalisolmukkeita ja diffuusia mikrogialaktivaatiota, johon liittyy merkittävä astroglioosi (kuva 2) . Tämän seurauksena kärsineillä alueilla esiintyi vaihtelevaa hermosolujen menetystä. Aivopuoliskoilla enkefaliittinen prosessi oli vakavin väliaikaisen väliaikaisen lohkon harmaassa aineessa, mukaan lukien hippokampus ja amygdala, etukalvo ja aivokuori ja vastaavat, vaikka vähemmän vakavia muutoksia, oli läsnä talamuksen harmaassa aineessa, subtalamus, hypotalamus mukaan lukien rintakehot, putamen, globus pallidus ja Meynertin ydin. Aivorungossa esiintyi laajaa osallistumista: keskiaivoissa vaikutti periakveduktaalinen harmaat aineet, kolmas hermoydin, punainen ydin ja substantia nigra ja periakveduktaalisen harmaat aineet, loci coerulei, ydin ydin, ydin centralis oralis, processus griseum pontis supralemniscalis, ja griseum pontis oli ilmeinen poneissa. Medulla oli myös niiden anatomisten alueiden joukossa, jotka kärsivät eniten, ja sekä mikroglia-solmujen että perivaskulaaristen lymfosyyttien mansettien havaittiin vaikuttavan laajasti neljännen kammion taustalla olevaan harmaaseen aineeseen. Rakenteet sisälsivät hypoglossal-ytimen, 10. kraniaalihermon selkäisen moottorin ytimen, mediaalisen vestibulaarisen ytimen ja lateraalisen cuneate-ytimen. Lisäksi se vaikutti medullaarisen verkkokalvon muodostumiseen ja alaosaan oliiviin. Alaelimessä hypoglossal ydin vaikutti suhteellisen lievästi, samoin kuin gracile- ja cuneate-ytimet sekä nucleus tractus spinalis trigemini. Pikkuaivo osoitti kohtalaista Purkinje-soluhäviötä korisolujen säilyttämisen ja glioosin sekä molekyylikerroksen mikroglioosin kanssa. Mikrogliaaliset kyhmyt havaittiin pikkuaivojen hammastetussa ytimessä.
Selkäytimen ja aivojen histologia potilaalla, jolla on progressiivinen enkefalomyeliitti ja jäykkyys. (A) Hippokampuksen verisuoni, jota ympäröi paksu lymfosyyttinen mansetti. (B) Mikrogiaalinen lisääntyminen kohdunkaulassa. (C) Mikrogliaalinen lisääntyminen amygdalassa. Hematoksyliini- ja eosiinivalmiste (A, B ja C). (D) Tyypillinen mikrogliamoduuli, jonka osoittaa Ham56-immunohistokemia. Suurennus alun perin × 300 A: ssa, B: ssä ja D: ssä ja × 500 C.: ssä.
Useita tasoja, jotka edustavat kohdunkaulan, rintakehän, lannerangan, ja ristiluun johto tutkittiin. Kaikilla selkäytimen pääalueilla kasvoi huomattavasti mikrogliaalisolujen määrä harmaassa aineessa, jolloin mikrogliaalisolmukkeet muodostuivat usein.Anterioriset sarvesolut osoittivat yleensä vähäistä ehtymistä, ja välipuoliset solupylväät olivat mukana joillakin tasoilla. Clarken pylvään neuronit näyttivät säilyneen. Useita, melko paksuja perivaskulaarisia lymfosyyttisiä mansetteja oli läsnä sivu- ja takapylväissä kaikilla tasoilla ja etupylväässä joillakin tutkitun narun tasoilla. Valkoinen aine oli hyvin myelinisoitu kaikilla tutkituilla tasoilla. Bakteereja ja sieniä koskevat erityiset tahrat olivat negatiivisia, samoin kuin herpes simplex -viruksen, sytomegaloviruksen ja Toxoplasma gondii: n immunovärjäykset. solut ganglioissa pääasiassa perivaskulaarisissa ja subkapsulaarisissa paikoissa. Infiltraatit koostuivat lymfosyyteistä, plasmasoluista ja makrofageista. Tämä tulehdusprosessi näytti erityisen merkitsevältä keliakian ganglioissa, joissa esiintyi diffuuseja makrofagien infiltraatteja, jotka ympäröivät ganglionisoluja fokaalisen neuronofagian kanssa. Selkäjuuriganglia kohdunkaulan ja rintakehän tasolla paljastaa lievemmän mutta samanlaisen tulehduskuvan. Oli vaikea arvioida hermosolujen häviämisen laajuutta näissä perifeerisissä ganglioissa, mutta Nageotten kyhmyt havaittiin lisääntyneinä määrinä, jotka osoittivat polttovälin ehtymisen. Selkäjuurilla ei kuitenkaan ollut merkittävää myeliinikuitujen ehtymistä. Median hermo osoitti fokaalisia lymfosyyttisiä infiltraatteja endoneuriumissa ilman todisteita rappeutumisesta.