Lamotrigiinin uudelleenkäynnistys ihottuman jälkeen. Yhdistetty tutkimus avoimista tapauksista ja meta-analyysi Revista de Psiquiatría y Salud Mental (englanninkielinen painos)

Johdanto

Lamotrigiini on kelvollinen vaihtoehto kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa.1 Kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavat potilaat viettää lähes 40% elämästään masennusvaiheessa, ja lamotrigiinin tärkeimmät vaikutukset liittyvät kaksisuuntaisen masennuksen ehkäisyyn.2 Muita lamotrigiinin etuja ovat sen hyvä sietokyky, suotuisa kognitiivinen profiili ja potilaiden sitoutuminen.3 Tämä profiili on erityisen hyödyllinen kaksisuuntaista mielialaa sairastavat potilaat, kun otetaan huomioon, että heillä on vain vähän hoitoa. Sen käyttöä on kuitenkin rajoitettu mahdollisten vakavien dermatologisten reaktioiden, lähinnä Stevens – Johnsonin oireyhtymän ja toksisen epidermaalisen nekrolyysin, riskin vuoksi.5 sisältää nopean annoksen korotuksen, valproiinihapon samanaikaisen käytön, aikaisemmin esiintyneen kouristuslääkkeisiin liittyvän ihottuman, naisena olemisen ja alle 13-vuotiaana olemisen. n annoksen jälkeen vakavien ihoreaktioiden määrä lamotrigiinilla on laskenut 1%: sta 0,1-0,01%: iin. 8 Hyvänlaatuisten ihoreaktioiden määrä ei kuitenkaan ole muuttunut, jäävät 8%: n ja 11%: n väliin. ihottuma on ongelma lääkäreille, joilla on vain vähän terapeuttisia vaihtoehtoja, jotka ovat tehokkaita kaksisuuntaisen mielialahäiriön kanssa. Tämän haittavaikutuksen välttämiseksi potilaille, jotka aloittavat lamotrigiinihoidon 10 ilman, että kykenevät vähentämään ulkonäköä, on tunnistettu joukko varotoimia, kuten äskettäisessä satunnaistetussa tutkimuksessa todettiin .11 Lamotrigiinihoidon palauttaminen hitaammalla annoksen titrauksella on strategia, jota tavallisesti käytetään ihottuman ilmaantuessa. Tämä alkaa yleensä 5 mg / vrk, kunhan sen käyttö on kliinisesti perusteltua. Ei kuitenkaan ole laajamittaisia tutkimuksia, joissa olisi tunnistettu erityisiä ja luotettavia markkereita, joiden avulla voidaan ennustaa strategian epäonnistuminen tai onnistuminen etukäteen. Tässä tutkimuksessa jotkut markkerit olivat yksityiskohtaisia, jotka ennustavat haittatapahtumat, kun lamotrigiinihoito aloitetaan uudelleen ihottuman esiintymisen jälkeen. Tämä saavutettiin tutkimalla avoimia tapauksia ja tarkastelemalla olemassa olevaa kirjallisuutta.

MethodCase-sarja

Viiden puoliintumisajan pidentymisjakson jälkeen kaikilla osallistujien aikaisemmilla psykotrooppisilla lääkkeillä lamotrigiinihoitoa alettiin arvioida. sen tehokkuus ja siedettävyys tyypin I ja II kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoidossa. Osallistujat olivat 18–57-vuotiaita ja täyttivät tyypin I ja II kaksisuuntaisen mielialahäiriön DSM-IV-kriteerit. Lisäksi he olivat masennus- tai sekavaiheessa häiriöstään. Häiriö vahvistettiin kliinisessä DSM-IV-haastattelussa. Potilaiden arvo oli ≥20 Hamiltonin masennuksen asteikolla (17 tuotetta) 12 ja arvo ≤12 Young Manian luokitusasteikolla. 13 Poissulkemisperusteisiin sisältyi toinen akseli I -diagnoosi, 12 kuukautta kestävän suuren masennuksen esiintyminen, päihteiden käyttö tai riippuvuushäiriö (DSM-IV) (paitsi nikotiini) tai muu kliinisesti merkittävä sairaus. Tutkimus hyväksyttiin paikallisessa eettisessä komiteassa, ja se toteutettiin hyvän kliinisen käytännön standardien mukaisesti. Tietoinen suostumus saatiin jokaiselta koehenkilöltä ennen hänen osallistumistaan tutkimukseen.

Bentsodiatsepiinien nauttiminen ei ollut sallittua pesuaikana. Potilaat, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, jolle kehittyi ihottuma 4 kuukauden kuluessa lamotrigiinihoidon aloittamisesta, tunnistettiin prospektiivisesti vuoden 2010 aikana psykiatrisella poliklinikalla. Ihottuman voimakkuuden arvioimiseksi käytettiin 5 pisteen asteikkoa, joka perustui taudinpurkauksen voimakkuuteen ja sijaintiin (taulukko 1) .14

Kuvassa 1 on joitain esimerkkejä ihottumavaurioista niiden vakavuus.Kummassakin tapauksessa taudinpurkauksen vakavuus verrattiin lamotrigiinin mahdolliseen hyötyyn. Tietoinen suostumus saatiin jokaiselta potilaalta, jota pidettiin sopivana lamotrigiinin palauttamiseen. Asteiden 3–5 vauriotapaukset suljettiin pois Stevens – Johnsonin oireyhtymän tai epidermaalisen nekrolyysin mahdollisuuden vuoksi. Hyvänlaatuisten vaurioiden (luokka 1) tapauksessa ihottumaa yritettiin parantaa vähentämällä lamotrigiinin annosta. Jos parannusta ei tapahtunut, lääke lopetettiin ja ehdotettiin mahdollisuutta palauttaa hoito myöhemmin. Vähintään 2 viikkoa oli kulunut ihottuman parantumisen jälkeen, ennen kuin hoidon palauttamista voitiin yrittää. Tässä vaiheessa hoito aloitettiin lamotrigiiniannoksella 5 mg päivässä tai 5 mg joka toinen päivä potilaille, jotka saivat samanaikaisesti valproiinihappoa. Päivittäistä annosta nostettiin 5 mg: lla joka toinen viikko, kunnes saavutettiin 25 mg / päivä -annos, jolloin titraus jatkui valmistajan ohjeiden mukaisesti.15 Yksi potilas ei noudattanut hoidon palauttamista koskevaa suunnitelmaa oikein (titraamalla ohjetta nopeammin). ; tästä huolimatta tämä potilas sisällytettiin analyysiin. Lamotrigiinin parantumisen analysoimiseksi käytettiin Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) -asteikkoa. 16

Katsaus kirjallisuuteen lamotrigiinin uudelleenkäynnistystutkimukset tai -tutkimukset

Medlinelle tehtiin haku avainsanoilla ”lamotrigiini” ja ”ihottuma” (n = 240). Tiivistelmiä tarkasteltiin niiden tutkimusten tunnistamiseksi, joissa lamotrigiini palautettiin ihottuman ilmaantumisen jälkeen hitaammin annoksen titraus kuin alkuperäisessä suunnitelma (n = 8). Lisäksi ilmoitettujen tutkimusten viitteet tarkistettiin (n = 4). Mainituista julkaisuista otetut tiedot arvioitiin ja tautipesäkkeet luokiteltiin taulukon 1 asteikon mukaan. Tästä kirjallisuuskatsauksesta saadut tiedot yhdistettiin nykyiseen tapaussarjaan meta-analyysin muodostamiseksi. Post hoc -analyysi tehtiin sen arvioimiseksi, liittyykö ihottuman riski lamotrigiinihoidon palauttamisen jälkeen taudinpurkauksen vakavuuteen vai alkuperäisen taudinpurkauksen ja uudelleenkäynnistämisen väliseen aikaan.

ResultsCase-sarja

80 potilaasta, joita hoidettiin tyypin I tai II kaksisuuntaisen mielialahäiriön lamotrigiinilla, 15: llä (18,75%) kehittyi ihottuma kahden kuukauden kuluessa hoidosta; Kymmenelle näistä potilaista tehtiin lamotrigiinin uudelleenkäynnistys. Uudelleenkäynnistys tuotti haittavaikutuksia kahdella potilaalla: yhdellä kehittyi vaikea asteen 4 ihottuma ja toisella hilseilevä asteen 3 ihottuma. Yksikään potilas ei kehittänyt Stevens – Johnsonin oireyhtymää tai epidermaalista nekrolyysiä ensimmäisen hoidon tai lamotrigiinin uudelleen aloituksen aikana (taulukko 2).

Viisi potilasta, joille ei tehty lamotrigiinin uudelleenkäynnistystä, toipuivat spontaanisti ihottumasta annoksen pienentämisen jälkeen (n = 1), vaihdettuaan toiseen lääkkeeseen (n = 2) tai kieltäytyessään jatkamasta käsittely (n = 1). Ihottuman vaikeusaste potilailla, joille tehtiin uudelleenkäynnistys, heilahtelivat asteikon 1 ja 2 välillä (keskiarvo = 1,75). Kahdella potilaalla, joille tehtiin uudelleenkäynnistys haitallisilla tuloksilla, oli asteen 3 ihottuma. Lisäksi uudelleenkäsittelyn jälkeen heillä oli jälleen mahdollisesti vakavia rakkuloita iholla iholla selässä ja kasvoissa kuumeen, eosinofilian ja suuontelon limakalvojen rakkuloiden lisäksi, jotka hävisivät kortikosteroidihoidon ja lamotrigiinin lopettamisen jälkeen. Potilaista, joille tehtiin uudelleenhoito, 37,5% ilmoitti parannuksen jälkeenpäin. Nämä potilaat saivat myös tuloksia 1 ja 2 (paraneminen ja paljon parannusta) verrattuna lähtötasoon lamotrigiinin uudelleenkäynnistyksen jälkeen meta-analyysissä.

Saimme 69 tapausta, jotka otettiin 12 julkaisusta, joissa lamotrigiini aloitti uudelleen. suoritettiin ihottuman jälkeen (taulukko 3). 17–22

18%: ssa tapauksista ihoreaktio ilmeni hoidon palauttamisen jälkeen. Hoidon lopettaminen ratkaisi nämä reaktiot, mutta vakavia asteen 4 tai 5 reaktioita, jotka viittaavat Stevens-Johnsonin oireyhtymään tai toksiseen epidermaaliseen nekrolyysiin, ei raportoitu. Suurin osa oli retrospektiivisiä tai mahdollisia tapauksia, kun taas neljä niistä oli yksittäistapaustutkimuksia. 19,21,23,24. 30%: ssa tapauksista lamotrigiini aloitettiin uudelleen annoksella, joka oli yli 5 mg / vrk, johtuen alun perin korkeista aloitusannokset ovat yli 200 mg / vrk ensimmäisen viikon aikana. Näissä tapauksissa positiivisten tulosten määrä ei eronnut uudelleenkäynnistyksestä 5 mg / vrk (83% vs. 89%). Uudelleenkäynnistyksen aikana tapahtuneen ihottuman riskin ja odotusvälin suhdetta sekä riskin ja ihottuman vakavuuden välistä suhdetta tutkittiin post hoc -analyysillä. Tähän sisältyivät aiemmin julkaistut analyysin kannalta sopivat tapaukset, jotka saatiin kirjallisuuskatsauksesta (n = 26 vakavuus, n = 48 intervalli). Hyvänlaatuisen ihottuman (luokka 1) jälkeisen uudelleenkäynnistämisen positiivisten tulosten osuus oli 100%. Luokan 2 ja 3 ihottumien uusiutumisnopeudet olivat samanlaiset (31,25% ja 33,3%). Ensimmäisen asteen 3 ihottuman uusiutumisaste oli 66,7% (taulukko 4).

Kahdessa nykyisessä tapauksessa, joille tehtiin uusiutuminen asteen 3 ihottuman jälkeen, ei ollut suotuisaa kehitystä. Sen sijaan ilmeni vakavampi ihottuma, jossa selässä, kasvoissa ja suuontelossa oli rakkuloita, jotka hävisivät, kun 2 potilasta lopetti hoidon.

Mitä tulee ihottuman uusiutumisen uudelleen aloituksen ja hoidon lopettamisen väliseen yhteyteen ja lamotrigiinihoidon palauttaminen, tulokset osoittivat, että mitä lyhyempi intervalli, sitä suurempi on uusiutumisriski (kuvio 2).Tästä vaikutuksesta tuli erityisen merkittävä, kun lamotrigiini aloitettiin uudelleen alle 2 viikossa, kun taas palautettiin 4 viikon kuluttua (46% vs. 2%, P = 0,001) (taulukko 5).

Keskustelu

Tämän tutkimuksen tulokset tukivat ajatusta lamotrigiinin uudelleenkäynnistämisen titraamisesta ihottuman jälkeen pienemmillä annoksilla. Asteen 1 ihoreaktioiden tapauksessa viimeistä annosta voitiin pienentää 25–50 mg: lla tarkkailemalla, kunnes ihottuma hävisi. Sen jälkeen titrausta voitiin jatkaa kasvavilla annoksilla, kunnes kliininen stabilointi saavutettiin. Jos ihottuma ei vähentynyt, voit lopettaa lamotrigiinin käytön ja annostella uudelleen hitaammin 4–6 viikon välein ilman ihottumaa. Asteen 2 ihottumien tapauksessa voit noudattaa edellistä suunnitelmaa suuremmilla varotoimilla koskien ihoreaktion jatkumista. Vakavampien ihottumien (kuten aste 3 tai 4) hoitoa ei suositella uudelleen, kuten käy ilmi tämän tutkimuksen 2 potilasta, joiden kehitys oli heikkoa. Post hoc -analyysien mukaan 4–6 viikon odotus ihottuman paranemisesta ennen lamotrigiinihoidon palauttamista on vaihtoehto, joka tarjoaa enemmän turvallisuutta kuin vähemmän konservatiiviset raportit.10 Jos lamotrigiinihoidon jatkaminen on välttämätöntä ihottuman jatkumisesta huolimatta, voisi valita lamotrigiinin yhdistämisen rilutsolin23 tai valproaatin kanssa. 19,25 Rilutsoli ja lamotrigiini estävät glutamaattia estämällä natriumkanavia. Ensimmäistä on tutkittu resistentissä masennuksessa ja lamotrigiinin korvikkeena vakavan ihottuman jälkeen. Lamotrigiinin ja entsyymi-inhibiittorin yhdistelmä mahdollistaa lamotrigiinipitoisuuksien alentamisen säilyttäen samalla sen terapeuttisen tehokkuuden. Toinen vaihtoehto, jota voitaisiin käyttää ennen lamotrigiinihoidon lopettamista ihottuman yhteydessä, on ottaa yhteyttä dermatologiin, jolla on kokemusta tämän tyyppisestä taudinpurkauksesta kohtuullisen 48–72 tunnin välein. Kuitenkin, jos kuuleminen viivästyy vielä enemmän, potilas on vaarassa pahentaa ihottumavaurioita. Tässä vaiheessa potilaan on suositeltavaa turvautua muihin vaihtoehtoihin, kuten palauttaa hoito pienemmällä annoksella tai lopettaa hoito ja palauttaa se 2–4 viikkoa myöhemmin. Mitä tulee ihottumien hoitoon kortikosteroideilla, ne voivat pahentaa kaksisuuntaisen mielialahäiriön masennusta tai sekoitustilaa, minkä vuoksi on suositeltavaa välttää niitä mahdollisimman paljon. 26

Eettiset tiedot

Ihmisten ja eläinten suojeleminen. Kirjoittajat vakuuttavat, että noudatetut menettelyt ovat vastuullisen ihmiskokeilukomitean eettisten normien mukaisia ja ovat Maailman lääkärijärjestön ja Helsingin julistuksen mukaisia. Kirjoittajat ilmoittavat noudattaneensa työkeskuksensa ohjeita potilastietojen julkaisemisesta ja että kaikki tutkimukseen osallistuneet potilaat saivat riittävästi tietoa ja antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksensa osallistua tutkimukseen. Kirjoittajat ilmoittavat, että tässä artikkelissa ei ole potilastietoja.

Eturistiriidat

Kirjoittajilla ei ole ilmoitettavia eturistiriitoja.