Wilson vuonna 2003
Wilsonin näyttelijäura alkoi pääroolilla lyhytelokuvassa Bottle Rocket vuonna 1994, jonka kirjoittivat hänen vanhempi veljensä Owen ja ohjaaja Wes Anderson. Se valmistettiin uudelleen pitkäksi elokuvaksi vuonna 1996. Siirtymisen jälkeen Hollywood kahden veljensä kanssa hänet valettiin Calista Flockhartia vastapäätä Telling Lies -tapahtumassa Amerikassa ja esiintyi pienoiskoossa Scream 2 -elokuvassa, molemmat vuonna 1997. Wilson kuvasi takaapäin romanttisia elokuvia vuonna 1998. , Drew Barrymore, Best Men, vastapäätä kaveriryhmää, joka vetää heistin matkalla hääihin, ja Home Fries, joka kertoo kahdesta veljestä, jotka ovat kiinnostuneita samasta naisesta eri syistä. Hän soitti koulunopettajan lääkäreitä Rushmoressa (julkaistiin myös vuonna 1998), jonka on ohjannut myös Anderson ja jonka on kirjoittanut hänen veljensä Owen.
Vuonna 1999 julkaistiin Blue Streak, jossa Wilson oli etsivä Carlson. myöhemmin näytteli Reese Witherspoonia vastapäätä vuoden 2001 komediassa Legally Blonde. Sitä seurasivat Old School ja The Royal Tenenbaums. Wilsonilla oli myös rooli tuossa ”70-luvun näyttelyssä”, kun Michael Kelson vanhempi veli Casey Kelso esiintyi satunnaisesti vuosina 2002-2005.
Vuonna 2006 Wilson näytteli Mike Judgen ohjaaman dystooppisen komedian Idiokratia. Wilson kuvasi tavallista sotilasta, joka valittiin kryogeeniprojektiin. Hän herää satojen vuosien jälkeen Amerikassa, joka on huomattavasti vähemmän älykäs.
Vuoden 2007 alussa Wilson näytteli Kate Beckinsalea vastapäätä Trilleri Vacancy -elokuvassa. Heinäkuussa 2007 hän työskenteli Henry Poole on täällä La Miradassa, Kaliforniassa, joka julkaistiin vuonna 2008. Hän esiintyi myös Blonde Ambition -elokuvassa, jota pidetään loistavana ja kulttielokuvana kirjoittamisensa ja sen sisältämien viittaustyyppien suhteen. Hän näytteli elokuvassa Tenure vuonna 2009. Vuonna 2010 hän esiintyi elokuvissa Death at a Funeral ja Middle Men. Vuosina 2011–2013 hän esiintyi HBO-TV-sarjassa Valaistunut.
Wilson ja veli Owen ovat kirjoittaneet yhdessä Wright Brothersin biografian, jossa he aikovat myös tähdittää.