MEDSAFE (Suomi)

Julkaistu: Toukokuu 1999

Tautia muokkaavat reumalääkkeet (DMARD) Nivelreuma: hyödyt ja riskit

Lääkärin päivitys 18: 4-12 – toukokuu 1999

Tohtori Andrew Harrison, reumatologi, lääketieteen vanhempi lehtori, Wellingtonin lääketieteellinen koulu, Uusi-Seelanti

Reumatologeilla ja yleislääkäreillä on yhteinen vastuu nivelreumaa (RA) sairastavien potilaiden hoidosta, jotka käyttävät tautia modifioivia reumalääkkeitä (DMARD). Reumatologin arviointia suositellaan 3 kuukauden kuluessa siitä, kun potilaalla ilmenee nivelreuman oireita. Koska DMARD-lääkkeet voivat olla myrkyllisiä, riski-hyötyanalyysi on tehtävä ennen hoidon aloittamista. Meta-analyysi on osoittanut, että metotreksaatilla ja sulfasalatsiinilla on suhteellisen korkea tehokkuus ja alhainen toksisuus, malaria-aineilla on kohtalainen tehokkuus ja alhainen toksisuus, ja lihaksensisäisellä kullalla on kohtalainen, mutta suhteellisen korkea toksisuus. Nykyinen käytäntö suosii metotreksaatin, sulfasalatsiinin ja hydroksiklorokiinin (monoterapiana tai yhdistelmänä) käyttöä muihin aineisiin, kuten d-penisillamiiniin, atsatiopriiniin ja kultasuoloihin.
Metotreksaatti: Haittavaikutukset – pahoinvointi & stomatiitti (yleinen), luuytimen suppressio, maksasairaus & interstitiaalinen pneumoniitti (harvinaisempi, mutta mahdollisesti vakava). Seuranta – lähtötilanteen CXR, CBC, LFT: t ja seerumin kreatiniini, toista CBC, LFT ja seerumin kreatiniini 4-8 viikon välein.
Sulfasalatsiini: Haittavaikutukset – pahoinvointi, ihottuma, Stevens-Johnsonin oireyhtymä, neutropenia (2%) & aplastinen anemia. Seuranta – perustason CBC & LFT: t. Toista CBC 2-4 viikon välein kolmen ensimmäisen kuukauden ajan, sitten joka kolmas kuukausi.
Hydroksiklorokiini: Haittavaikutukset – pahoinvointi, ihottuma, luuytimen suppressio, agranulosytoosi, aplastinen anemia sekä sarveiskalvo- ja verkkokalvovauriot suuremmilla annoksilla. Seuranta – perustason seerumin kreatiini. Silmälääkärin säännöllinen tarkastus 6–12 kuukauden välein niillä, jotka käyttävät > 6,5 mg / kg / vrk ja / tai vanhuksilla, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hoidon kesto on yli 10 vuotta .

Niveltulehduksen ennustaminen on tärkeää optimaalisen hoidon kannalta
Edut sisältävät tulehduksen estämisen & toiminnan menetyksen minimoinnin
Yksittäiset lääkkeet: hyödyt ja riskit
Sulfasalatsiini – metotreksaatti – malaria-aineet – kultayhdisteet – atsatiopriini – D-penisillamiini – siklosporiini A
DMARD-lääkkeiden suhteellinen teho ja toksisuus
Hoitostrategiat ja yhdistelmähoito
Johtopäätös

Tässä artikkelissa tarkastellaan nivelreumaan (RA) liittyvien tautia modifioivien reumalääkkeiden (DMARD) etuja ja riskejä. Vaikka reumatologit aloittavat DMARD-hoidon, yleislääkäreiden on oltava tietoisia mahdollisista haittavaikutuksista ja jaettava vastuu potilaiden seurannasta.

Nivelreuman ennustaminen on tärkeää optimaalisen hoidon kannalta

Nivelreuma on heterogeeninen tauti, joka voi kulkea hyvänlaatuisella kurssilla ilman toimintakyvyn heikkenemistä pitkällä aikavälillä tai ei lainkaan, tai toisessa ääripäässä, voi johtaa vakavaan sairastuvuuteen ja toiminnan heikkenemiseen nopeasti. Nivelreuma lisää kuolleisuutta. Kaiken kaikkiaan selviytyminen nivelreuman alkamisesta on samanlainen kuin sepelvaltimotauti ja Hodgkinin lymfooma.1 Koska nivelten tuhoutumistaipumus on suurin taudin alkuvaiheessa2, on toivottavaa aloittaa hoito mahdollisimman aikaisin. Toisaalta, tulisi välttää tarpeetonta altistusta potilaille, joilla on todennäköisempi hyvänlaatuinen tulos DMARD-hoidon riskeille.

Hoidon voimakkuuden optimoimiseksi yksilön todennäköisen tuloksen määräämisen yhteydessä on otettava huomioon tuloksen ennustajien arviointi.2 Nivelreuman haittatulosten ennustajia on tunnistettu useita, mukaan lukien korkeat sairauden aktiivisuuden merkit, seropositiivisuus nivelreumalle, HLA DR1: n jakaman epitoopin läsnäolo ja DR4, huono toiminnallinen tila ja radiografiset poikkeavuudet. DMARD-lääkkeet, kortikosteroidit ja tulehduskipulääkkeet. Tämä päätös on parasta jättää reumatologille. Koska vahinkojen mahdollisuus on suurin taudin alkuvaiheessa, on suositeltavaa, että kaikki potilaat, joilla epäillään nivelreumaa, lähetetään reumatologin arvioitavaksi kolmen kuukauden kuluessa oireiden ensimmäisestä kehittymisestä.

Etuihin kuuluu tulehduksen esto & minimoiden toiminnan menetys

DMARD-arvon mittaus perustuu kykyyn estää tulehduksellinen aktiivisuus pitkällä aikavälillä, mikä parantaa päivittäistä toimintaa ja kykyä estää, vähentää tai viivästyttää tuhoisia muutoksia, jotka voivat johtaa pysyvään toiminnan menetykseen. DMARD voi myös hyödyttää potilasta vähentämällä muiden lääkkeiden tarvetta, esim. kortikosteroidit ja tulehduskipulääkkeet, joilla voi olla suurempi toksisuuden mahdollisuus kuin DMARD: lla. 4

Kliinisissä DMARD-tutkimuksissa nivelreumassa lopputulos mitataan yleensä kliinisellä (esim. nivelten tai turvonnut nivelet), laboratorion ( Esimerkiksi ESR, CRP) ja radiografiset (esim. eroosioiden lukumäärä) muuttujat.5 Eri syistä on tavallista havaita, että noin 30% tällaisten tutkimusten lumelääkeryhmässä olevista koehenkilöistä parantaa kliinisiä parametreja. Siksi DMARDia ei voida arvioida riittävästi kokeilla, joissa ei ole lumelääkettä tai vaihtoehtoisia hoitokontrolleja.

Yksittäiset lääkkeet: hyödyt ja riskit

Ellei toisin mainita, tässä annettuja seurantasuosituksia kohdat ovat American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee -komitean. 7

Sulfasalatsiini

Lumelaskontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että sulfasalatsiini on tehokas DMARD nivelreuman hoidossa. Tulehduksellisen aktiivisuuden merkkien tukahduttamisen lisäksi sen on osoitettu hidastavan eroosisten muutosten etenemistä röntgenkuvassa.

Pieniä sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi, joka on usein ohimenevää muutaman ensimmäisen hoitopäivän aikana. . Tämä voidaan minimoida tuomalla lääke pieninä annoksina ja lisäämällä tavalliseen ylläpitoannokseen, joka on kaksi tai kolme grammaa päivässä kahdesti päivässä (Salazopyrin-EN). Ihottumaa, tyypillisesti makulopapulaarista ja kutinaa, esiintyy 4-5%: lla potilaista. Stevens-Johnsonin oireyhtymää on raportoitu. Käänteinen oligospermia voi heikentää hedelmällisyyttä. Vakavammat haittavaikutukset, mukaan lukien mahdollisesti kuolemaan johtava neutropenia tai aplastinen anemia, ovat harvinaisia. Sulfasalatsiinin aiheuttaman neutropenian esiintyvyyden on arvioitu olevan jopa 2% nivelreumapotilailla, mutta useimmat tapaukset ovat palautuvia lääkkeen lopettamisen jälkeen.8 Haittavaikutusten seurantakeskuksella on 3 ilmoitusta leukopeniasta sulfasalatsiinilla (yksi kuolemaan johtanut) ja WHO: n tietokannassa on noin 700 raporttia veren dyskrasioista tämän lääkkeen kanssa.

Seurantasuositukset: lähtötilanteen CBC ja LFT: t. CBC 2–4 viikon välein kolmen ensimmäisen kuukauden ajan, sitten kolmen kuukauden välein.

Metotreksaatti

Useat satunnaistetut lumekontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että metotreksaatilla on merkittävä myönteinen vaikutus taudin aktiivisuuteen RA: ssa. Metotreksaatin on myös osoitettu hidastavan eroosioiden etenemistä ja niveltilan kaventumista radiografisissa tutkimuksissa. 9

Monet haittavaikutuksista johtuvat folaattimetabolian estosta (esim. Pahoinvointi, stomatiitti, luu) luuydinsuppressio). Koska metotreksaatin myönteiset vaikutukset nivelreumassa eivät ole suurelta osin sidoksissa folaatin estoon, yhden viikoittaisen 5-10 mg: n foolihappoannoksen antaminen voi johtaa merkittävään toksisuuden vähenemiseen ilman tehon menetystä. 10

Metotreksaatti ylitti muut DMARD: t meta-analyysissä tutkimuksista, joissa tehoa verrattiin myrkyllisyyteen11, ja useammat potilaat jatkoivat metotreksaatin käyttöä viiden vuoden jälkeen kuin muilla DMARD-lääkkeillä.12 Metotreksaatin käytön innostusta rajoittaa kuitenkin kaksi mahdollisesti vakavaa haittavaikutusta, jotka ei ratkaise hoidon lopettamisella:

Maksasairaus: Metotreksaatin aiheuttamalle maksasairaudelle on ominaista fibroottiset muutokset, jotka voivat edetä kirroosiksi. Alustavat tutkimukset yliarvioivat metotreksaatin aiheuttaman maksasairauden ilmaantuvuuden ja vakavuuden. Todellisen myrkyllisyyden ilmaantuvuus on todennäköisesti luokkaa 1 tuhannesta nivelreumapotilasta viiden vuoden hoitojakson aikana.13 Vaikka normaalia maksabiopsiaa ei suositella, potilaat, joilla on jatkuva ASAT-arvon nousu, saattavat tarvita maksabiopsian hoidon jatkamiseksi. ei ole haitallista. 13

Interstitiaalinen pneumoniitti: Tämä on harvinainen, mutta mahdollisesti kuolemaan johtava metotreksaattihoidon komplikaatio. Metotreksaatti-keuhkojen riskitekijöitä ei tunneta hyvin, mutta niihin voi sisältyä jo olemassa oleva keuhkosairaus tai epänormaali rintakuva. Metotreksaattia käyttävien potilaiden, joilla on kuiva yskä, hengenahdistus rasituksen aikana, huonovointisuus, kuume ja diffuusit räiskymät auskultoinnin aikana, on lopetettava metotreksaatin käyttö, kunnes niitä arvioidaan tarkemmin. Rintakehän röntgenkuva voi olla normaali. Differentiaalinen diagnoosi sisältää Pneumocystis carinii -keuhkokuumeen, ja bronkoskooppia voidaan tarvita tämän poissulkemiseksi. Kortikosteroideja annetaan usein metotreksaatin aiheuttaman interstitiaalisen pneumoniitin hoidossa, vaikka onkin osoitettava, onko tällä arvoa.10 Jos potilaalla ilmenee metotreksaattipneumoniittiin viittaavia oireita, potilaan tai yleislääkärin tulee ottaa yhteyttä reumatologiin, joka järjestää asianmukaiset tutkimukset.

Seurantasuositukset: lähtötilanteen CBC, LFT: t, seerumin kreatiniini ja rinta x- säde. CBC, LFT: t ja seerumin kreatiniini 4–8 viikon välein.

Huomaa: Metotreksaattia annetaan viikoittain nivelreumassa. Ulkomailla on raportoitu potilaista, jotka ovat kuolleet metotreksaatin tahattoman annon jälkeen päivittäisenä annoksena.

Malariaaliset lääkkeet

Molempia klorokiinia ja hydroksiklorokiinia on käytetty nivelreuman hoitoon , vaikka kontrolloidut tutkimukset malarialääkkeistä nivelreumassa ovat melkein kaikki liittyneet hydroksiklorokiiniin, ja toksisuuden uskotaan olevan suurempi klorokiinin kanssa. Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet, että hydroksiklorokiini on parempi kuin lumelääke sairauden aktiivisuuden suhteen RA: n hoidossa. 14 Hydroksiklorokiinilla ja sulfasalatsiinilla havaittiin olevan samanlaisia vaikutuksia taudin aktiivisuuteen, vaikka sulfasalatsiini oli huomattavasti parempi kuin hydroksiklorokiini radiografisesti mitattuna .15

Pieniä sivuvaikutuksia ovat pahoinvointi ja ihottuma. Luuydinsuppressio on harvinaista, mutta mahdollisesti kuolemaan johtavaa agranulosytoosia tai aplastista anemiaa voi esiintyä. Verenkuvan seurantaa ei yleensä pidetä tarpeellisena. Paljon huomiota on kiinnitetty sarveiskalvon ja verkkokalvon vaurioihin, joita voi esiintyä malaria-lääkkeiden käytön jälkeen. Äskettäin tehty tutkimus on osoittanut, että nivelreumapotilailla, jotka saivat alle 6,5 mg / kg hydroksiklorokiinia päivittäin, ei ollut suurentunut silmäkomplikaatioiden riski. Kirjoittajat tulivat siihen tulokseen, että säännöllinen oftalmologinen seuranta ei todennäköisesti ollut perusteltua. Silmälääkärin säännöllinen tarkastus 6–12 kuukauden välein potilailla, jotka käyttävät > 6,5 mg / kg / vrk hydroksiklorokiinia, ja / tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla tai vanhuksilla tai hoidon kesto on yli kymmenen vuotta.16

Kultayhdisteet

Vaikka auranofiinin on osoitettu olevan parempi kuin lumelääke nivelreuman hoidossa, se on vähemmän tehokas kuin injektoitava kulta. Auranofiinilla on vähäinen vakavan toksisuuden esiintyvyys, mutta haittavaikutusten (esim. Ihottuma, ripuli) yleinen esiintyvyys on korkeampi auranofiinin kanssa kuin mikään muu DMARD. Siksi sen käyttökelpoisuutta rajoittaa heikko tehokkuus ja huono siedettävyys.

Natrium aurotiomalaatti (myokrisiini) on injektoitava kultasuola, jolla on osoitettu olevan samanlainen tehokkuus kuin sulfasalatsiinilla, d-penisillamiinilla ja metotreksaatilla, mutta joiden toksisuus on huomattavasti suurempi kuin näillä lääkkeillä. Haittavaikutuksia voivat olla ihottuma, stomatiitti, trombosytopenia, proteinuria ja nefroottinen oireyhtymä. Interstitiaalinen pneumoniitti (kultainen keuhko) on harvinainen, mutta mahdollisesti kuolemaan johtava komplikaatio kultahoidossa. CBC ja virtsan mittatikku 1-2 viikon välein ensimmäiset 20 viikkoa ja sitten jokaisella injektiolla.

Atsatiopriini

Atsatiopriinin on osoitettu olevan hyödyllinen nivelreuman hoidossa, mutta ei vaikuta radiografisten muutosten eteneminen.17 Sen tehon on todettu olevan verrattavissa hydroksiklorokiiniin, d-penisillamiiniin ja syklosporiiniin. Felsonin meta-analyysissä atsatiopriinilla oli samanlainen toksisuus kuin sulfasalatsiinilla ja metotreksaatilla, mutta se oli vähemmän tehokasta. Sen teho oli samanlainen kuin malarialääkkeillä, mutta sillä oli suurempi myrkyllisyys. 11

Ohimeneviä haittavaikutuksia voivat olla pahoinvointi, suutulehdus ja luuytimen suppressio. Hepatiitti ja haimatulehdus ovat harvinaisia. Lymfooman mahdollisesta lisääntyneestä riskistä on ollut huolta. Vaikka elinsiirron saaneilla henkilöillä on lisääntynyt lymfoomariski, on ristiriitaisia todisteita lymfoproliferatiivisen maligniteetin lisääntyneestä riskistä nivelreumapotilailla. CBC 1–3 kuukauden välein.

D-penisillamiini

Yli 500 mg / vrk annoksilla d-penisillamiinin on osoitettu olevan hyödyllinen nivelreuman hoidossa. Sen on osoitettu olevan samanlainen teho kuin metotreksaatti, injektoitava kulta, atsatiopriini ja hydroksiklorokiini.17 Ei ole näyttöä siitä, että d-penisillamiini hidastaisi röntgenkuvausten etenemistä. Haittavaikutuksia voivat olla ihottuma, hiustenlähtö, muuttunut maku, suutulehdus ja maha-suolikanavan häiriöt. Leukopeniaa, trombosytopeniaa ja aplastista anemiaa voi esiintyä, samoin kuin hematuria ja nefroottinen oireyhtymä, jotka vaativat seurantaa. Harvoin autoimmuunisyndroomat, kuten SLE, polymyosiitti, Goodpasturen oireyhtymä ja myasthenia gravis, voivat kehittyä.17

Seurantasuositukset: Lähtötason CBC, kreatiniini, virtsan mittatikku proteiinille. CBC ja virtsan mittatikku proteiinille 2 viikon välein, kunnes annos on vakaa, sitten 1-3 kuukauden välein.

Syklosporiini A

Lumekontrolloiduissa tutkimuksissa siklosporiinin on osoitettu parantavan nivelreuman kliinisiä ilmenemismuotoja ja vähentävän radiografisten eroosioiden etenemistä.18 Uudessa-Seelannissa mikroemulsiovalmiste Neoral on hyväksytty ja rahoitettu käytettäväksi vaikeassa nivelreumassa edellyttäen, että tietyt kriteerit täyttyvät (katso lääkeaineiden aikataulu).

Tärkein haittavaikutus on nefrotoksisuus, jota on seurattava verenpainetallenteilla ja seerumin kreatiniinimittauksilla. Tämä voi olla akuutti, välittynyt munuaisten verisuonten supistumisella tai krooninen, mikä johtaa pysyvään munuaisvaurioon. Ikenien liikakasvun riskiä voidaan vähentää huolellisella suuhygienialla. Muita haittavaikutuksia ovat hirsutismi, vapina, parestesia ja päänsärky. 17

Seurantasuositukset: Lähtötason CBC, kreatiniini (kahdessa eri tilanteessa), virtsahappo, LFT ja verenpaine (kahdessa eri tilanteessa). Seerumin kreatiniini 2 viikon välein, kunnes annos on vakaa, sitten kuukausittain. Säännölliset CBC, elektrolyytit ja LFT: t.

DMARD-lääkkeiden suhteellinen teho ja toksisuus

Elintaulukkoanalyysitutkimukset, joissa verrataan DMARD-lääkkeiden keskeyttämisnopeuksia, heijastavat lääkkeen tehoa potilaan ja lääkärin havaitsema potilaan kyky sietää kyseisen lääkkeen sivuvaikutuksia. Näissä tutkimuksissa niiden potilaiden määrä, jotka hyötyivät metotreksaatista ja sietivät sitä viiden vuoden jälkeen, oli noin kaksi kertaa suurempi kuin muilla DMARD-lääkkeillä.19,20 Olemassa oleviin kliinisiin tutkimuksiin perustuvassa meta-analyysissä, jossa tehoa verrattiin toksisuuteen, metotreksaatti ja sulfasalatsiinilla havaittiin olevan suhteellisen korkea tehokkuus ja alhainen toksisuus. Malarialääkkeillä oli kohtalainen tehokkuus ja alhainen toksisuus, mutta lihaksensisäisellä kullalla oli kohtalainen tehokkuus, mutta suhteellisen korkea toksisuus.11 DMARD-lääkkeiden suhteellisen toksisuuden indeksi on johdettu tutkimuksesta, johon osallistui 2747 nivelreumapotilasta. Hydroksiklorokiini oli vähiten myrkyllinen indeksillä 1,38. Metotreksaatin indeksi oli 3,82, ja se oli pienempi kuin useat tutkituista tulehduskipulääkkeistä (esim. Indometasiini 3,99) .21 Näiden tutkimusten tulokset ovat yhdenmukaisia nykyisen käytännön kanssa, joka suosii metotreksaatin, sulfasalatsiinin ja hydroksiklorokiinin käyttöä muihin aineisiin, kuten d-penisillamiini, atsatiopriini ja kultasuolat.

Hoitostrategiat ja yhdistelmähoito

Vaikka raportit nivelreuman hoidosta DMARD-yhdistelmällä ovat peräisin lähes 40 vuoden ajalta, se on vasta äskettäin että käytäntö on yleistynyt. Nivelreumaan liittyvän sairastuvuuden ja kuolleisuuden sekä kyky ennustaa ennuste on johtanut aggressiivisempaan lähestymistapaan korkean riskin yksilöiden hoitoon.

Potilaiden hoitoon on ehdotettu asteittaista lähestymistapaa. äskettäin alkaneella nivelreumalla, joilla on kliinisiä piirteitä, jotka ennustavat haitallisen ennusteen. Tähän voi liittyä kahden tai useamman DMARD: n, kortikosteroidien ja NSAID: n yhdistelmä, joka annetaan alussa ja vedetään sitten vaiheittain, kun remissio on saavutettu. Toiset suosivat DMARD-lääkkeiden peräkkäistä lisäämistä myrkyllisyyden minimoimiseksi. 22 Lukuisia DMARD-yhdistelmiä on arvioitu, mutta yhdistelmät, joissa käytetään kahta tai kaikkia kolmea metotreksaattia, sulfasalatsiinia ja hydroksiklorokiinia, ovat olleet erityisen tehokkaita. 23 Yllättäen metotreksaatin ja sulfasalatsiinin yhdistelmä ei vaikuta olla myrkyllisempi kuin kumpi tahansa monoterapiana käytettävä lääke. 22

Päätelmä

Nivelreuman hoitoa ei ole vielä löydetty. Vaikka immunologisen avaimen etsimisessä nivelreuman poistamiseksi on käytetty valtavia resursseja, viime aikojen merkittävimmät edistysaskeleet nivelreuman hoidossa ovat tulleet paremmasta ymmärryksestä ja taidoista olemassa olevien DMARD-lääkkeiden turvalliseen käyttöön. DMARD-lääkkeet ovat turvallisia ja tehokkaita välineitä nivelreuman hoidossa, jos ne on määrätty asianmukaisesti ja yhdistettynä riittävään potilaskoulutukseen ja seurantaan.

Kirjeenvaihto tohtori Andrew Harrisonille, lääketieteen (reumatologian) lehtori, Wellingtonin lääketieteellinen korkeakoulu , Wellington. Puhelin (04) 566 6999, faksi 04479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Pitkäaikaisen kuolleisuuden ennustaminen nivelreumapotilailla yksinkertaisen kyselylomakkeen ja nivellaskumenetelmien avulla. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Terapeuttiset lähestymistavat varhaisen nivelreuman hoitoon. Kuinka aikaisin? Kuinka aggressiivinen? Br J Rheum 1995; 34 (jatko 2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognostiset tekijät nivelreumassa. J Rheum 1996; 23 (jatko 44): 31-3.
4. Fries JF. Tehokkuus- ja myrkyllisyysnäkökohdat tulossuuntautuneessa hoidossa nivelreumassa. J Rheum 1996; 23 (jatko 44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT et ai. Maailman terveysjärjestö ja kansainvälinen reumatologiayhdistysten liiton oireiden modifioimiseksi antireumaattisten lääkkeiden kliininen nivelreuman kliininen tutkimus. J Rheum 1994; 21 (täyd.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. Aktiivisen nivelreuman ”luonnollinen” historia 3-6 kuukauden aikana – analyysi potilaille, jotka ilmoittautuivat potentiaalisiin tautia muokkaaviin reumalääkkeisiin ja lumelääkkeeseen. Brit J Rheum 199; 32: 463-6.
7. Ohjeet nivelreuman lääkehoidon seuraamiseen. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis & Rheumatism 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T.Sulfasalatsiini nivelreuman hoidossa. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Metotreksaatin teho nivelreumassa. Brit J Rheum 199; 34 (jatko 2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Haittavaikutukset metotreksaatilla hoidetuilla nivelreumapotilailla. Brit J Rheum 1995; 34 (jatko 2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Lyhytaikaisten tehoa / toksisuutta koskevien kompromissien käyttö toisen linjan lääkkeiden valitsemiseksi nivelreumassa. Julkaistujen kliinisten tutkimusten metanalyysi. Niveltulehdus & Reuma 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Pitkäaikainen nivelreuman lääkehoito seitsemässä yksityisreumatologian käytännössä: II. Toisen linjan lääkkeet ja prednisoni. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et ai. Metotreksaatti nivelreumalle. Ehdotetut ohjeet maksatoksisuuden seuraamiseksi. Niveltulehdus & Reuma 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G.Malarialääkkeiden rooli nivelreumassa – amerikkalainen kokemus. Lupus 1996; 5 (jatko 1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH et ai. Hydroksiklorokiinin ja sulfasalatsiinin vaikutukset nivelvaurion etenemiseen nivelreumassa. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J et ai. Hydroksiklorokiiniretinopatian ilmaantuvuus 1207 potilaalla suuressa monikeskuksessa avohoidossa. Niveltulehdus & reuma 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Nivelreuman hoito.Lääketieteelliset klinikat Pohjois-Amerikassa 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologiset todisteet taudin modifikaatiosta nivelreumapotilailla, joita hoidetaan syklosporiinilla. Tulokset 48 viikon monikeskustutkimuksesta, jossa verrattiin pieniannoksista siklosporiinia lumelääkkeeseen. Niveltulehdus & Rheumatism 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Elämäntaulukkoanalyysi 879: stä hidasvaikutteisesta reumalääkkeestä johtuvasta hoito-jaksosta yhteisön reumatologian käytännössä. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Hitaasti vaikuttavan reumalääkityksen lopettaminen nivelreumassa: 14 vuoden prospektiivinen arviointi 1017 peräkkäisestä aloituksesta. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Sairautta modifioivien reumalääkkeiden suhteellinen toksisuus. Niveltulehdus & Reuma 199; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Kuinka ja milloin yhdistelmähoitoa tulisi käyttää? Ankkurilääkkeen rooli. Brit J Rheum 1995; 34 (jatko 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N et ai. Kolminkertaisen DMARD-hoidon tehokkuus nivelreumapotilailla, joiden vaste metotreksaatille on epäoptimaalinen. J Rheum 1996; 23 (jatko 44): 72-4.