KLIININEN FARMAKOLOGIA
Farmakokinetiikka ja lääkeaineenvaihdunta
Imeytyminen
Oraalinen hyötyosuus
Kefdinirin maksimipitoisuudet plasmassa esiintyvät 2–4 tunnin annoksena kapselin tai suspension antamisen jälkeen. Plasman kefdiinipitoisuudet kasvavat annoksen kanssa, mutta lisäykset ovat vähemmän tandoosisuhteellisia 300 mg: sta (7 mg / kg) 600 mg: aan (14 mg / kg). Kun suspensio on annettu terveille aikuisille, kefdinirin hyötyosuus on 120% kapseleihin verrattuna. Kefdinirikapseleiden arvioitu hyötyosuus on 21% 300 mg: n kapseliannoksen jälkeen ja 16% 600 mg: n kapseliannoksen jälkeen. Arvioitu fesdinriinisuspension absoluuttinen hyötyosuus on 25%. Cefdinir-oraalisuspensio, jonka vahvuus oli 250 mg / 5 ml, osoittautui olevan biologisesti samanarvoinen 125 mg / 5 ml: n vahvuuden kanssa terveillä aikuisilla paasto-olosuhteissa.
Ruoan vaikutus
Rehun Cmax ja AUC kapselien kefdiniiri lisääntyi vastaavasti 16% ja 10%, kun sitä annettiin rasvaisen aterian yhteydessä. Aikuisille, jotka saivat 250 mg / 5 ml oraalisuspensiota rasvaisen aterian yhteydessä, kefdinirin Cmax pienenee 44% ja AUC 33%. Näiden vähennysten suuruus ei todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää, koska oraalisuspensiota koskevat turvallisuus- ja tehokkuustutkimukset lapsipotilailla tehtiin riippumatta ruoan saannista. Siksi kefdiniriä voidaan ottaa ruoasta riippumatta.
Kefdinirikapselit
Kefdinirin plasmapitoisuudet ja farmakokineettiset parametripitoisuudet on annettu sen jälkeen, kun aikuisille on annettu kerta-annos 300 ja 600 mg kefdiniriä. seuraavassa taulukossa:
Keskimääräinen (± SD) plasman kefdinirifarmakokineettinen parametriKapseleiden annon jälkeen aikuisille potilaille
| Annos | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / ml) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Kefdinirisuspensio
Kefdinirin plasmapitoisuudet ja farmakokineettiset parametrien arvot hallinnon jälkeen Suun kautta otettujen 7- ja 14 mg / kg: n kefdiniiriannosten annos lapsille (ikä 6 kk – 12 vuotta) on esitetty seuraavassa taulukossa:
Keskimääräiset (± SD) plasman kefdiniirifarmakokineettiset parametrit Arvot antamisen jälkeen pediatristen aiheiden keskeyttäminen
| Annos | Cmax (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / ml) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1,8 (0,4) | 13,4 (2,64) |
Moninkertainen annostelu
Kefdinirillä ei kerry plasmaa, kun se annetaan kerran tai kahdesti päivässä potilaille, joilla on normaali munuaisten toiminta.
Jakautuminen
Keskiarvo kefdinirin jakautumistilavuus (Vdarea) aikuisilla on 0,35 l / kg (± 0,29); lapsipotilailla (ikä 6 kk – 12 vuotta) kefdinir Vdarea on 0,67 l / kg (± 0,38). Kefdiniri sitoutuu plasmaproteiineihin 60-70% sekä aikuisilla että lapsilla; sitoutuminen on riippumaton konsentraatiosta.
Ihon läpipainopakkaus
Nielurisakudos
Aikuisilla potilailla, joille tehdään selektiivinen tonsillektomia, kulloisetkin nielurisakudoksen kefdiniiripitoisuudet mediaani 4 tuntia yksittäisten 300- ja 600 mg: n annokset olivat 0,25 (0,220,46) ja 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Keskimääräiset nielurisakudospitoisuudet olivat 24% (± 8) vastaavista plasman pitoisuuksista. yksittäisistä 300 ja 600 mg: n annoksista oli < 0,12 (< 0,12-0,46) ja 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Keskimääräiset kudospitoisuudet olivat 16% (± 20) vastaavista plasmakonsentraatioista.
Keuhkokudos
Keskikorvan neste
14 pediatrisella potilaalla, joilla oli akuutti bakteeri-välikorvatulehdus, vastaavat keskikorvanesteen keskimääräiset kefdiniiripitoisuudet 3 tuntia yksittäisten 7- ja 14 mg / kg -annosten jälkeen olivat 0,21 (< 0,09-0,94) ja 0,72 (0,14-1,42) μg / ml. Keskikorvan keskimääräiset nestepitoisuudet olivat 15% (± 15) vastaavista plasman pitoisuuksista.
CSF
Tietoja kefdinirin tunkeutumisesta ihmisen aivo-selkäydinnesteeseen ei ole saatavilla.
Metabolia ja erittyminen
Kefdiniri ei metaboloidu tuntuvasti. Aktiivisuus johtuu pääasiassa vanhemmasta lääkkeestä. Kefdiniri eliminoituu pääasiassa renalexretionin kautta, ja plasman eliminaation keskimääräinen puoliintumisaika (t½) on 1,7 (± 0,6) tuntia. Terveillä koehenkilöillä, joiden munuaisten toiminta on normaali, munuaispuhdistuma on 2,0 (± 1,0) ml / min / kg ja näennäinen suun kautta puhdistuma on 11,6 (± 6,0) ja 15,5 (± 5,4) ml / min / kg 300- ja 600 mg -annosten jälkeen. Virtsassa muuttumattomana palautuneen annoksen keskimääräinen prosenttiosuus 300- ja 600 mg -annosten jälkeen on 18,4% (± 6,4) ja 11,6% (± 4,6). Kefdinirin puhdistuma on alentunut munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (ks. Erityisryhmät – Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta).
Koska erittyminen munuaisten kautta on pääasiallinen erittymisreitti, annosta on muutettava potilailla, joilla munuaisten toiminta on huomattavasti heikentynyt tai joille tehdään hemodialyysi ( ks. Annostus ja hoito).
Erityisryhmät
Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat potilaat
Kefdinirin farmakokinetiikkaa tutkittiin 21 aikuisella potilaalla, joilla oli vaihteleva munuaisten toiminta. Kefdinirelinaation nopeuden, näennäisen oraalisen puhdistuman (CL / F) ja munuaispuhdistuman lasku oli suunnilleen verrannollinen kreatiniinipuhdistuman (CLcr) vähenemiseen. Asa-tulos: plasman kefdiniiripitoisuudet olivat korkeammat ja jatkuivat pidempään munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla kuin niillä, joilla ei ollut munuaisten vajaatoimintaa. Koehenkilöt, joiden CLcr-arvo on välillä 30-60 ml / min, Cmax ja t½, kasvoivat suunnilleen kaksinkertaisiksi ja AUC-arvot noin kolminkertaisiksi. Potilailla, joiden CLcr < 30 ml / min, Cmax kasvoi noin kaksinkertaiseksi, t½ noin viisinkertaiseksi ja AUC noin 6-kertaiseksi. Annoksen muuttamista suositellaan potilaille, joiden munuaisten toiminta on huomattavasti heikentynyt (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml / min; ks. ANNOSTUS JA ANTAMINEN).
Hemodialyysi
Kefdinirin farmakokinetiikkaa tutkittiin kahdeksalla hemodialyysissä olevalla aikuisella. Dialyysi (4 tunnin kesto) poisti kehosta 63% toksifdiniriä ja vähensi näennäistä eliminaatiota t½ 16 (± 3,5) – 3,2 (± 1,2) tunnista. Annoksen säätäminen on suositeltavaa tälle potilasryhmälle (ks.ANNOSTUS JA ANTAMINEN).
Maksatauti
Koska kefdiniri eliminoituu pääasiassa munuaisten kautta eikä metaboloidu merkittävästi, maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei tehty tutkimuksia. Annoksen muuttamisen ei odoteta olevan tarpeen tässä väestössä.
Geriatriset potilaat
Iän vaikutusta kefdinirin farmakokinetiikkaan 300 mg: n annoksen jälkeen arvioitiin 32 koehenkilöllä 19-91. vuotiaita. Systeemialtistus kefdinirille lisääntyi huomattavasti vanhemmilla koehenkilöillä (N = 16), Cmaxby 44% ja AUC 86%. Tämä kasvu johtui keftinirisäteen vähenemisestä. Myös näennäinen jakautumistilavuus pieneni, joten havaittavissa olevia muutoksia näennäisessä eliminaatiossa t½ ei havaittu (iäkkäät: 2,2 ± 0,6 tuntia vs nuoret: 1,8 ± 0,4 tuntia). Koska kefdiniiripuhdistuman on osoitettu liittyvän ensisijaisesti munuaistoiminnan muutoksiin iän sijasta, iäkkäät potilaat eivät vaadi annoksen muuttamista, ellei heillä ole huomattavasti heikentynyttä munuaisten toimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml / min, katso edellä Potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta).
Sukupuoli ja rotu
Kliinisen farmakokinetiikan meta-analyysin (N = 217) tulokset eivät osoittaneet, että kummallakin sukupuolella tai rodulla olisi merkittävää vaikutusta kefdinirin farmakokinetiikkaan. .
Mikrobiologia
Vaikutusmekanismi
Kuten muillakin kefalosporiineilla, fepsinirin bakterisidinen aktiivisuus johtuu soluseinäsynteesin estosta. Kefdiniri on stabiili joidenkin, mutta ei kaikkien, β-laktamaasientsyymien läsnäollessa. Tämän seurauksena monet penisilliinille ja joillekin kefalosporiineille resistentit organismit ovat herkkiä toksifdinirille.
Resistenssimekanismi
Resistenssi kefdinirille tapahtuu pääasiassa joidenkin β-laktamaasien hydrolyysillä, penisilliiniä sitovien proteiinien muutoksella (PBP) ja vähentynyt läpäisevyys. Kefdiniri on inaktiivinen useimpia Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Penisilliiniresistenttien streptokokkien ja metisilliinille resistenttien stafylokokkien kantoja vastaan. β-laktamaasigatiiviset, ampisilliiniresistentit (BLNAR) H. influenzae -kannat eivät yleensä ole herkkiä kefdinirille.
Antimikrobinen aktiivisuus
Kefdinirin on osoitettu olevan aktiivinen useimpien seuraavien kantojen suhteen mikro-organismit, sekä in vitro että kliinisissä infektioissa, jotka on kuvattu käyttöaiheissa ja käytöissä.
Grampositiiviset bakteerit
Staphylococcus aureus (vain metisilliinille herkkiä kantoja)
Streptococcus pneumoniae (penisilliini- vain herkät kannat)
Streptococcus pyogenes
gramnegatiiviset bakteerit
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Seuraava in vitro tietoja on saatavilla, mutta niiden kliinistä merkitystä ei tunneta.
Kefdinirillä on in vitro vähintään 1 mcg / ml: n estävät pitoisuudet (MIC) tai vähemmän seuraavien mikro-organismien (≥ 90%) kantoja vastaan; Näiden mikro-organismien aiheuttamien kefdiniiriä hoitavien kliinisten infektioiden turvallisuutta ja tehokkuutta ei kuitenkaan ole varmistettu riittävissä ja hyvin kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.
Grampositiiviset bakteerit
Staphylococcus epidermidis (metisilliini- Vain herkät kannat)
Streptococcus agalactiae
Viridans-ryhmän streptokokit
Gram-negatiiviset bakteerit
Citrobacter koseri – Escherichia coli – Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Herkkyystestimenetelmät
Kliinisen mikrobiologian laboratorioiden tulee toimittaa säännöllisiä raportteja, joissa on tietoa mahdollisista sairaalassa ja yhteisössä hankittujen patogeenien alueellisesta / paikallisesta herkkyysprofiilista. Näiden raporttien pitäisi auttaa lääkäriä valitsemaan antibakteerinen lääke hoitoa varten.
Laimennustekniikat
Kvantitatiivisia menetelmiä käytetään antimikrobisten minimiestopitoisuuksien (MIC) määrittämiseen. Nämä MIC-arvot antavat arvion bakteerien herkkyydestä mikrobilääkkeille. MIC-arvot tulisi määritellä standardoidulla testimenetelmällä1 (liemi ja / tai agar). MIC-arvot tulisi tulkita taulukossa 1 esitettyjen kriteerien mukaisesti.
Diffuusiotekniikat
Kvantitatiiviset menetelmät, jotka edellyttävät vyöhykemittareiden mittaamista, tarjoavat myös toistettavissa olevat arviot bakteerien alttiudesta mikrobilääkkeille. Vyöhykekoko olisi määritettävä standardoidulla menetelmällä.2 Menetelmässä käytetään 5 mcg kefdinirillä kyllästettyjä paperilevyjä bakteerien herkkyyden testaamiseksi. Levyn diffuusion tulkintaperusteet on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1: Herkkyyskokeen tulkitsevat kriteerit Cefdinirille
| mikro-organismi | Pienin estävä pitoisuus (mcg / ml) | Vyöhykkeen halkaisija (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17-19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus pyogeenit | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17-19 | ≤ 16 |
| a muita streptokokkeja kuin S. pneumoniaea, jotka ovat herkkiä penisilliinille (MIC ≤ 0,12 mikrog / ml), voidaan pitää kefdiniirille alttiina. bS. pneisonia, jotka ovat herkkiä penisilliinille (MIC ≤ 0,06 mcg / ml), voidaan pitää herkkinä kefdinirille. 1 μg oksasilliinilevyä vastaan testatut S.pneumoniae -isolaatit, joiden oksasilliinivyöhykekoko on ≥ 20 mm, ovat herkkiä penisilliinille ja niitä voidaan pitää herkkinä kefdinirille. Kefdinirin testaamista penisilliinivälituotteilla tai orpenisilliinille resistenteillä isolaateilla ei suositella. Kefdinirin luotettavia tulkintakriteereitä ei ole käytettävissä. |
||||||
Staphylococcito-kefdiniirin herkkyys voidaan päätellä. penisilliinin ja joko kefoksitiinin tai oksoksilliinin testaamisesta. Oksasilliinille (kefoksitiinille) alttiita stafylokokkeja voidaan pitää altisina kefdinirille. 3 ”Välituote” -raportti osoittaa, että tulosta on pidettävä yksiselitteisenä, ja jos niiden mikro-organismi ei ole täysin herkkä vaihtoehtoisille, kliinisesti toteutettavissa oleville lääkkeille, testi tulisi toistaa. Tämä luokka tarkoittaa mahdollista kliinistä sovellettavuutta kehon kohdissa, joissa lääke on fysiologisesti keskittynyt, tai tilanteissa, joissa voidaan käyttää suurta lääkeannosta. Tämä luokka tarjoaa myös puskurivyöhykkeen, joka estää pieniä hallitsemattomia teknisiä tekijöitä aiheuttamasta suuria tulkintaeroja. ”Resistentti” -raportti osoittaa, että mikrobilääke ei todennäköisesti estä taudinaiheuttajan kasvua, jos mikrobilääke saavuttaa infektiokohdassa tavallisesti saavutettavat pitoisuudet; muu hoito tulisi valita.
Laadunvalvonta
Standardoidut herkkyystestimenettelyt edellyttävät laboratoriokontrollien käyttöä määrityksessä käytettyjen tarvikkeiden ja reagenssien tarkkuuden ja tarkkuuden sekä testin suorittavan henkilön tekniikoiden seuraamiseksi ja varmistamiseksi. 1,2,3 Tavallisen kefdiniirijauheen tulisi antaa seuraava MIC-arvoalue taulukossa 2 esitetyllä tavalla. Diffuusiotekniikalle, jossa käytetään 5 mikrogramman levyä, tulisi saavuttaa taulukon 2 kriteerit.
Taulukko 2: Hyväksyttävä laatu Cefdinirin vertailualueet
Kliiniset tutkimukset
Yhteisön hankkima bakteeripneumonia
Yhdysvalloissa aikuisilla ja nuorilla tehdyssä kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa Kefdiniriä kahdesti vuorokaudessa verrattiin 500 mg kefaklooriin kerran vuorokaudessa. Käyttämällä tiukkoja arvioitavuutta ja mikrobiologisia / kliinisiä vastekriteerejä 6–14 vuorokauden kuluttua hoidosta saatiin seuraavat kliiniset parannusnopeudet, oletetut mikrobiologiset hävittämisnopeudet ja tilastolliset tulokset:
Yhdysvaltain yhteisön hankkima pneumonia-tutkimus Cefdinir vsCefaclor
Toisessa kontrolloidussa, tutkijoiden sokkotutkimuksessa aikuisilla ja nuorilla, jotka tehtiin pääasiassa Euroopassa, kefdiniiria kahdesti vuorokaudessa verrattiin amoksisilliini / klavulanaatti 500/125 mg: aan kolmesti. , oletetut mikrobiologisen taudin lisääntymisnopeudet ja tilastolliset tulokset saatiin:
European Community-AcquiredPneumonia Study Cefdinir vs Amoxicillin / Clavulanate
Streptococcal Pharyngitis / Tonsillitis
In neljässä Yhdysvalloissa tehdyssä kontrolloidussa tutkimuksessa kefdiniriä verrattiin 10 päivän penisilliiniin aikuisilla, murrosikäisillä ja lapsipotilailla. Kahdessa tutkimuksessa (yksi aikuisilla ja nuorilla, toinen pediatrisilla potilailla) verrattiin 10 päivän fcefiniirin QD tai kahdesti vuorokaudessa penisilliiniin 250 mg tai 10 mg / kg QID. Tiukan arvioitavuuden ja mikrobiologisten / kliinisten vastekriteerien avulla 5-10 päivän jälkeinen hoito saatiin seuraavat kliiniset parannusnopeudet, mikrobiologiset hävittämisnopeudet ja tilastolliset tulokset:
Nielutulehdus / tonsilliittitutkimukset Cefdinir (10 päivää) vs Penisilliini (10 päivää) br>
Kahdessa tutkimuksessa (yksi aikuisilla ja nuorilla, toinen lapsipotilailla) verrattiin 5 vuorokauden kefdiniiriannosta 10 vuorokauden pentisilliinipäivän 10 vuorokauteen. Käyttämällä tiukkoja arvioitavuutta ja mikrobiologisia / kliinisiä vastekriteerejä 4-10 päivää hoidon jälkeen saatiin seuraavat kliiniset parannusnopeudet, mikrobiologiset hävittämisnopeudet ja tilastolliset tulokset:
Nielutulehdus / tonsilliittitutkimukset Cefdinir (5 päivää) vs. penisilliini (10 päivää)
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Menetelmät antimikrobisten herkkyystestien tekemiseen aerobisesti kasvaville bakteereille; Hyväksytty standardi – kymmenes painos. CLSI-asiakirja M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Antimikrobisten levyjen diffuusioherkkyystestien suorituskykyvaatimukset; Hyväksytty vakio – kahdestoista painos. CLSI-asiakirja M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Antimikrobisen alttiuden testauksen suorituskykyvaatimukset; Kaksikymmentäviides tietolehti, CLSI-asiakirja M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Seerumin kreatiniinin kreatiniinipuhdistuman ennustus. Nephron 1976; 16: 31–41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A.Yksinkertainen arvio glomerulusten suodatusnopeudesta lapsilla, jotka johtuvat kehonpituudesta ja plasman kreatiniinista. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Yksinkertainen arvio kokonaisten imeväisten glomerulusten suodatusnopeudesta ensimmäisen elinvuoden aikana J Pediatrics 1984; 104: 849-54.