Väsymys määritellään parhaiten vaikeuksina vapaaehtoistoiminnan aloittamisessa tai ylläpitämisessä, ja sen uskotaan liittyvän suorituskyvyn heikkenemiseen. Väsymys voi johtua monista tekijöistä, kuten fyysisestä ja henkisestä stressistä, vuorokausirytmin häiriöistä ja erilaisista sairauksista. Esimerkiksi influenssan tai muun tyyppisten infektioiden jälkeen jokainen on kokenut väsymyksen tunteen, joka voi kestää päiviä tai viikkoja. Väsymyksen tunnetaan olevan yksi signaaleista keholle tukahduttamaan fyysinen aktiivisuus terveyden palauttamiseksi. Virusinfektion jälkeisen väsymyksen tunteen induktiomekanismia ei ole hyvin ymmärretty. Vaikka väsymyksen ajateltiin aikoinaan aiheuttavan kuumetta, äskettäin tehty tutkimus virusinfektion eläinmallilla osoitti, että väsymys tunne ei johdu kuumeesta, vaan pikemminkin aivokudoksen neuroinflammatiosta (Yamato ym., 2014). Positroniemissiotomografia (PET) -tutkimus kroonista väsymysoireyhtymää / myalgista enkefalomyeliittiä sairastavilla potilailla paljasti, että mikroglian aktivaatio liittyy aivojen neuroinflammatioon, ja osoitti, että neuroinflammation läsnäoloa arvioivien PET-signaalien voimakkuus liittyi neuropsykologiset oireet (Nakatomi et ai., 2014). Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että neuroinflammatio on tärkeä saostava tapahtuma kroonisissa neurologisissa häiriöissä, mukaan lukien Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja masennus (Song ja Wang, 2011; Fan ym., 2014). Siksi on tärkeää ymmärtää neuroinflammation säätelymekanismit ja krooniseen tilaan pääsyn estäminen.
Perifeerinen virusinfektio vaikuttaa keskushermostoon: virusinfektiot, kuten influenssa, aiheuttavat akuutin tulehduksen ja tulehdusta edistäviä sytokiineja, mukaan lukien interleukiini (IL) -1β ja / tai antiviraalisia sytokiineja, mukaan lukien interferonit (IFN), tuotetaan aktivoimalla perifeerisesti Tollin kaltaisia reseptoreita (TLR). Jopa perifeerisen infektion aikana ei ole vain kuumetta, vaan myös epänormaaleja psykologisia ja somaattisia tunteita, mukaan lukien väsymys, masennus ja kognitiiviset häiriöt sekä anoreksia sekä lihas- ja / tai nivelkipu. Perifeerisesti tuotettujen sytokiinien on uskottu vaikuttavan keskushermostoon useiden reittien kautta seuraavasti: (i) aivokalvon makrofagit, aivojen endoteelisolut ja perivaskulaariset mikrogliaaliset solut; (ii) solut kehässä olevissa elimissä, kuten lamina terminaliksen organum vasculosum ja alueen postrema, joista puuttuu toiminnallinen veri-aivoesteet; ja (iii) vagaaliset afferentit hermot, jotka innervoivat aivorungossa olevan yksinäisen alueen ytimen, projisoiden katekolaminergisiä kuituja hypotalamukseen. Tällaisten tulehdussignaalien afferenttien transduktioiden uskotaan indusoivan immunologisesti reagoivien solujen, kuten mikroglia- ja sytokiiniekspression, aktivoitumista aivoissa (kuvio 1).
Molekyylimekanismi ohimenevää kuumetta ja liikuntaelimistön toiminnan tukahduttamista virusinfektion jälkeen.
Liikuntaelimistön toiminnan vaimennusta ei aiheuta syklo-oksigenaasi-2 (COX-2 ) tuotanto, johon liittyy kuume, mutta neuroinflammatiolla, mukaan lukien aktivoidun mikroglian tuottama interleukiini (IL) -1β. IL-1β: n ja IL-1ra-tuotannon tasapaino säätelee neuroinflammation laajuutta ja kestoa. IFN-a: interferoni-a; TLR3: tietullimainen 3-reseptori. : C), synteettisen kaksisäikeisen RNA: n, tiedetään jäljittelevän virusinfektiota koe-eläimissä. Injisoitu poly I: C tunnistetaan Tollin kaltaisella reseptorilla 3 (TLR3), joka ekspressoituu makrofageissa, dendriittisoluissa ja perifeerisen suolen epiteelisoluissa (kuvio 1). TLR3 käyttää Toll-tyyppistä reseptorisovitinmolekyyliä 1 (TICAM-1), adapterimolekyyliä, aktivoimaan interferonin säätelykerroin 3 (IRF3) ja aktivoitujen B-solujen ydintekijän kappa-kevytketjun tehostaja (NF-KB). alavirran molekyylit ja indusoi anti-viruksen tyypin I IFN: ien ja tulehduksellisten sytokiinien, kuten IL-1β, IL-6 ja tuumorinekroositekijä alfa (TNF-a), tuotannon. Katafuchi et ai. raportoi, että poly I: C: n perifeerinen injektio tukahdutti vapaaehtoisen juoksupyörän aktiivisuuden yli viikon ajan rottien ohimenevän kuumeen jälkeen. Poly I: C -injektio aiheutti IFN-a-mRNA: n pitkittyneen säätelyn aivokuoressa, hippokampuksessa ja hypotalamuksen alueilla jatkuen yli viikon ajan. Katafuchi et ai.osoitti myös, että aivoissa oleva IFN-a moduloi serotonergistä järjestelmää lisäämällä serotoniinin (5-HT) kuljettajia ja että 5-HT1A-reseptorin agonistien antaminen heikensi juoksupyörän aktiivisuuden vähenemistä poly I: C: stä (Katafuchi et ai., 2005). Nämä havainnot viittaavat siihen, että IFN-a: n tuotanto aiheuttaa väsymyksen kaltaisen käyttäytymisen tukahduttamalla serotonergisen järjestelmän. Indusoimme myös neuroinflammatiota injisoimalla vatsaonteloon poly I: C: tä rotilla ja tutkimme sitten, miten neuroinflammatio aiheutti ja sääteli. Rotilla oli ohimenevää kuumetta ja pitkäaikainen spontaanin toiminnan vaimennus useita päiviä poly I: C -injektion jälkeen. NS-398, syklo-oksigenaasi-2 (COX-2) -inhibiittori, ehkäisi täysin kuumetta, mutta ei parantanut spontaania aktiivisuutta, mikä osoittaa, että kuumetta synnyttäneen arakidonaattikaskadin ei indusoitu spontaanin toiminnan estymistä. Eläimet yli-ilmentivät IL-1β: n ja IL-1-reseptorin antagonistia (IL-1ra) aivoissa, mukaan lukien aivokuori. IL-1-reseptorin salpaaminen aivoissa rekombinantti-IL-1ra: n intraserebroventrikulaarisella (icv) infuusiolla estää täysin poly I: C: n aiheuttaman spontaanin toiminnan vaimennuksen ja aivojen IFN-a-ilmentymisen vaimennetun vaimennuksen (kuva 1).
IL-1β: n ja IL-1-reseptorin antagonistien tasapaino kontrolloi käyttäytymistä virusinfektion jälkeen: IL-1ra on IL-1-perheen jäsen, joka sitoutuu IL-1-reseptoreihin, mutta ei aiheuta solunsisäistä vastetta. Loddick et ai. (1997) osoittivat, että i.c.v. anti-IL-1ra-antiseerumin injektio pahentaa rottien keskiaivovaltimotukoksen (MCAO) aiheuttamia aivovaurioita, mikä osoittaa, että endogeenisellä IL-1ra: lla on neuroprotektiivinen vaikutus aivoissa. Tutkimuksessamme IL-1ra-mRNA yliekspressoitiin aivoissa poly I: C -injektion jälkeen, ja ekspressiomalli ajan suhteen oli samanlainen kuin IL-1β: n, erityisesti rottien aivokuoressa. Osoitimme myös, että i.c.v. IL-1ra: ta neutraloivan vasta-aineen infuusio viivästytti merkittävästi toipumista poly I: C -injektion aiheuttamasta vähentyneestä spontaanista aktiivisuudesta. Nämä tulokset viittaavat siihen, että aivojemme endogeeninen IL-1ra estää siirtymisen akuutista tulehduksesta krooniseen tilaan ohimenevän virusinfektion jälkeen. Siksi aivojen IL-1ra-tuotannon heikkeneminen voi aiheuttaa kroonisen neuroinflammation, ja IL-1β: n ja IL-1ra -tuotannon tasapaino aivoissa on mahdollisesti mukana neurologisten häiriöiden patogeneesissä. Oletamme, että keskushermoston neuroinflammaation lokalisoitu malli ja erilaiset prosessit tekevät muutoksia neurologisissa häiriöissä.
Minosykliinin mahdollisuus parantaa neuroinflammation aiheuttamaa väsymystä: Minosykliini on puolisynteettinen toisen sukupolven johdannainen tetrasykliini. Minosykliini voi imeytyä nopeasti ja tunkeutua veri-aivoesteeseen. Viimeisen vuosikymmenen aikana minosykliinin on osoitettu tekevän muita biologisia vaikutuksia kuin antimikrobinen vaikutus kokeissa soluilla tai eläimillä: veri-aivoesteen hajoamisen tukahduttaminen matriisimetalloproteinaasin (MMP) -9 -tuotannon tukahduttamisella, valkeaainevammojen lievittäminen vastasyntyneen rotan aivoissa estämällä IL-1β: n ja TNF-a: n ilmentyminen, neurosuojaus iskeemisestä vaurioista tai kontuusivammoista, mikrogialaktivaation vaimentuminen, NOx-tuotannon tukahduttaminen viljellyssä mikrogliassa hypoksian alla ja lievittämällä lipopolysakkaridin aiheuttamaa masennuksen kaltaista käyttäytymistä (Garrido-Mesa et ai., 2013). Tutkimuksessamme osoitimme, että esikäsittely minosykliinillä (20 mg / kg) heikensi poly I: C: n aiheuttamaa IL-1β: n ilmentymistä aivoissa, ohimenevää kuumetta ja liikkumisaktiivisuuden vähenemistä rotilla (Kataoka et ai., 2013). Lisäksi Yasui et ai. (2014) raportoi äskettäin, että minosykliinin intratratekaalinen anto lievitti lihasten hyperalgesiaa ja mekaanista allodyniaa tukahduttamalla mikroglia-aktivaation selkäytimessä rotan kroonisen väsymysoireyhtymän mallissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että neuroinflammatio liittyy virusinfektion ja / tai kroonisen väsymysoireyhtymän oireisiin. neurologiset häiriöt, mukaan lukien akuutti aivohalvaus (Kohler et ai., 2013). Joidenkin näiden kliinisten tutkimusten raportit eivät kuitenkaan ole vielä osoittaneet mitään positiivisia vaikutuksia. Kun vakava neuroinflammatio esiintyy, voi olla vaikeaa tukahduttaa sitä helposti. Emme todellakaan pystyneet osoittamaan minosykliinin aiheuttamaa tukahduttavaa vaikutusta neuroinflammatioon poly I: C: n injektoinnin jälkeen rotille. Minosykliinin vaikutukseen neuroinflammatioon liittyvien molekyylimekanismien tuntemus tarvitaan sen täydellisen terapeuttisen potentiaalin hyödyntämiseksi.Neuroinflammation hallitseminen lievittää väsymyksen tunnetta ja hitautta sekä estää neurologisten häiriöiden etenemisen.
Tätä työtä tukivat osittain JST, CREST YK: lle, erityiset koordinointirahastot tieteen edistämiseksi ja Teknologia Japanin hallituksen opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede- ja teknologiaministeriöltä YK: lle sekä Japanin hallituksen opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede- ja teknologiaministeriön tieteellistä tutkimusta varten myöntämä tuki YK (25460399).