Tiivistelmä
Hemofagosyyttinen oireyhtymä on harvinainen ja mahdollisesti kuolemaan johtava sairaus, jolle on tunnusomaista patologinen immuuniaktivaatio, johon liittyy primaarinen perhehäiriö, geneettiset mutaatiot tai esiintyy satunnaisena tilana. Jälkimmäinen voi olla toissijainen infektioiden, pahanlaatuisten kasvainten tai autoimmuunisairauksien vuoksi. Kliinisesti potilailla on merkkejä vakavasta tulehduksesta, johon kuuluu pysyvä kuume, sytopeniat, pernan suureneminen, luuytimen fagosytoosi, hypertriglyseridemia ja hypofibrinogenemia. Lisääntynyt epäily on ratkaiseva tekijä hoidon aloittamiseksi ajoissa yrittäessään muuttaa luonnontieteellistä historiaa. Kirjoittajat esittävät tämän oireyhtymän kolme kliinistä tapausta, joissa on lyhyt katsaus diagnoosikriteereihin ja hoitoon.
1. Johdanto
Hemofagosyyttinen oireyhtymä (HPS) on mahdollisesti kuolemaan johtava hyperinflammatorinen sairaus, jonka aiheuttaa patologinen immuuniaktivaatio, hyvin erilaistuneiden makrofagien / histiosyyttien lisääntymisen ja lisääntyneen fagosyyttisen aktiivisuuden myötä. Tätä kokonaisuutta kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 1939, ja vuonna 1952 se tunnistettiin immuuniperinnölliseksi häiriöksi, familiaaliseksi hemofagosyyttiseksi lymfohistiosytoosiksi (FHL).
HPS vaikuttaa noin 1,2 miljoonaan ihmiseen vuodessa. Esiintyvyyttä voidaan kuitenkin aliarvioida, koska diagnoosi jää usein väliin.
FHL liittyy mutaatioihin geeneissä, joilla on autosomaalinen resessiivinen ominaisuus. Kun HPS on taudin ainoa ilmenemismuoto, FHL: ssä 2–5 siihen liittyvät mutaatiot ovat vastaavasti PRF1, UNC13D, STX11 ja STXBP2. Kaikki nämä geenit koodaavat lymfosyyttien sytotoksisuuteen liittyviä proteiineja. Jotkut perinnölliset sairaudet, joihin liittyy osittainen albinismi, kuten tyypin 2 Griscellin oireyhtymä (mutaatiot RAB27A-geenissä), Chediak-Higashi (mutaatiot LYST-geenissä) ja Hermansky-Pudlak 2 (mutaatiot AP3B1-geeni), altistavat myös HPS: lle. Toissijaiset muodot liittyvät infektioihin (yleisin EBV), kollageenisiin verisuonisairauksiin ja pahanlaatuisiin kasvaimiin, erityisesti lymfoomiin ja leukemioihin. Yleisimmin ilmoitetut hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet ovat NK- tai T-lymfoomat tai leukemiat. Kiinteät kasvaimet ovat harvinaisempia syitä.
HPS: n patogeneesi on edelleen huonosti ymmärretty; hallitsematon makrofagien ja T-auttaja 1 (Th-1) -lymfosyyttien aktivaatio näyttää kuitenkin olevan ratkaisevan tärkeää. Th-1-lymfosyyttien ja makrofagien aktivaatioon osallistuvien sytokiinien, kuten interferoni-a: n, liukoisen interleukiini-2-reseptorin (sIL-2R), tuumorinekroositekijän, IL-1: n tai IL-6: n, ylituotanto on raportoitu johdonmukaisesti. Vaihtoehtoinen hypoteesi sisältää antigeenin poistamisen epäonnistumisen, mikä johtaa immuunijärjestelmän jatkuvaan stimulointiin.
HPS: n kliinisiä piirteitä ovat pysyvä korkea kuume, hepatosplenomegalia, sytopeniat, korkeat paasto-triglyseridit ja ferritiinitasot. Taudin tunnusmerkit löytyvät yleensä luuytimestä lukemattomien hyvin erilaistuneiden makrofagien läsnä ollessa, jotka fagosytoivat hematopoieettisia soluja. HPS: n diagnosointi on kuitenkin vaikeaa ja se on kriittinen vaihe sen harvinaisen esiintymisen, vaihtelevan esityksen ja epäspesifisten havaintojen vuoksi, jotka voidaan helposti kohdistaa yleisemmille kokonaisuuksille.
2. Tapaus 1
75-vuotiaalle miehelle, jota hoidettiin valtimoverenpainetaudista, diagnosoitiin vaiheen I paksusuolisyöpä. Hänelle tehtiin paksusuolen resektio ja viikkoa myöhemmin hänelle kehittyi tarttuva peritoniitti, jota kontrolloitiin systeemisillä laajakirjoisilla antibiooteilla. Kuukauden leikkauksen jälkeen hän esittelee yleislääkärilleen päivittäistä kuumetta (> 38 ° C), laihtumista ja progressiivista asteniaa. Fyysinen tutkimus ei ollut merkittävä. Yleislääkäri epäili tartuntaa ja määräsi oraalisia antibiootteja. Verikokeet osoittivat pansytopenian (taulukko 2), negatiivisella serologialla HIV-, B- ja C-hepatiitille, EBV: lle, CMV: lle, Rickettsia conoriille, Leptospiralle, Borrelia burgdorferille ja Salmonella typhille. Aktiivinen tuberkuloosi-infektio suljettiin myös pois. Tila jatkui 3 kuukaudella ilman hoitovastetta ja kliinistä heikkenemistä jatkuvan kuumeen kanssa. Potilas otettiin sairaalaan, jossa hän aloitti laajakirjoiset antibiootit (piperasilliini-tatsobaktaami 4,5 g, t.d.) ja prednisoloni 40 mg / m2. Toistuvat serologiat ja bakteriologiset viljelmät eivät olleet vakuuttavia. Rintakehän vatsaontelon TT-kuva osoitti pernan pehmeän laajenemisen (14,5 cm × 6 cm). Tärkein kliininen epäily oli piilevä infektio. Verikokeet osoittivat jatkuvaa ja pahenevaa pancytopeniaa, johon liittyi maksan sytolyysi ja kolestaasi, kohonnut ferritiini ja triglyseridit (taulukko 2). Suoritettiin luuytimen biopsia, jossa oli merkkejä veren alkuaineiden fagosytoosista. Sitten tehtiin HPS: n diagnoosi (kuva 1). Diagnoosista huolimatta hänen kliininen tilansa heikkeni ja kehittyi nopeasti moniorganaaliseksi vajaatoiminnaksi (MOF), johon liittyi maksan, hengityksen ja sydämen toimintahäiriöitä. Hän kuoli 10 päivää pääsyn jälkeen.
3.Tapaus 2
62-vuotiaalla naisella, jolla on aiemmin ollut luutuberkuloosia lapsuudessa, todettiin imusolmukkeiden tuberkuloosin uudelleenaktivoituminen. Hän aloitti hoidon (isoniatsidi, pyratsinamidi, rifampisiini ja etambutoli), mutta kymmenen kuukauden kuluttua hoito keskeytettiin pancytopenian takia. Lääketoksisuutta epäiltiin, mutta pansytopenia jatkui hoidon lopettamisen jälkeen. Ensimmäinen luuytimen biopsia ei ollut vakuuttava. Potilaan hematologisten solujen määrä laskee edelleen (taulukko 2), ja uusi medullaarinen arviointi oli yhteensopiva myelodysplastisen oireyhtymän kanssa, jolla oli monimutkainen karyotyyppi (kromosomit 5 ja 7 deleetioita). Atsasitidiinihoito aloitettiin ja keskeytettiin pian, koska kuumetta esiintyi ilman infektion oireita. Potilas pääsi sairaalaan. Kuume oli antibakteerien (imipeneemi, vankomysiini) ja flukonatsolin tulenkestävä. Virtsan, hengitysteiden eritteiden ja veriviljelmien bakteriologiset tutkimukset olivat negatiivisia. Korkea ferritiiniarvo, 19000 μg / l, epäili HPS: tä. Lisätestit paljastivat kohonneet a-ketjun IL-2-liukoiset reseptorit ja matalat fibrinogeenitasot (taulukko 2). Uusi luuytimen biopsia paljasti merkkejä hemofagosytoosista (kuva 1). Tässä vaiheessa HPS-diagnoosi tehtiin. Vaikka potilaalla ei ollut neurologisia oireita, suoritettiin lannerangan reikä, joka paljasti korkeat proteiinitasot, mikä osoittaa todennäköisen keskushermoston (CNS) osallistumisen. Potilas aloitti hoidon etoposidilla ja deksametasonilla sekä intratekaalisella metotreksaatilla protokollan HLH-94 mukaisesti kliinisen paranemisen, kuumeen häviämisen ja verenkuvan jatkuvan palautumisen kanssa (taulukko 2). Hän suoritti 8 viikon hoidon. Alkuvaiheesta huolimatta hänet otettiin takaisin sairaalaan ja kuoli septisen sokin takia vakavan hengitystieinfektion takia 2 kuukautta ensimmäisen hoidon päättymisen jälkeen.
4. Tapaus 3
66-vuotiaalla miehellä, jolla ei ollut asiaankuuluvaa sairaushistoriaa, alkoi kuume, yöhikoilu ja odynofagia, jotka liittyivät submandibulaaristen imusolmukkeiden kasvuun. Verikokeet olivat merkittäviä pansytopenian suhteen, kun ferritiinin, triglyseridien ja maksaentsyymien pitoisuus oli kohonnut maksan toimintahäiriön ja koagulopatian kanssa (taulukko 2). Thoracoabdominaalinen CT-skannaus paljasti useita suurentuneita imusolmukkeita, maksavaurioita, kahdenvälisiä pleuraefuusioita ja vesitulehduksia. Submandibulaarisen solmun biopsia oli yhteensopiva perifeeristen T-solujen non-Hodgkin-lymfooman kanssa (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− ja ALK−). Luuytimen biopsia osoitti hemofagosytoosia eikä lymfoomaa osallistunut siihen. Potilas aloitti metyyliprednisoloni- ja etoposidihoidon ilman selvää vastetta ja etenemistä moniorganisten toimintahäiriöihin ja kuolemaan muutamassa päivässä.
5. Keskustelu
Hemofagosyyttinen oireyhtymä on harvinainen hyperinflammatorinen sairaus, jonka ennuste on surkea, ellei sitä hoideta nopeasti. Suuri kliininen epäily ja varhainen diagnoosi ovat äärimmäisen tärkeitä ja kliinisiä haasteita. Diagnoosi epäillään kliinisistä ja laboratoriokriteereistä, jonka on ehdottanut Histiocyte Society, ja se tehdään vähintään viiden kahdeksan kriteerin läsnä ollessa (taulukko 1) tai määritetään tiettyjen geneettisten mutaatioiden läsnä ollessa. Näiden kriteerien hyödyllisyys on kyseenalainen, koska niillä ei ole spesifisyyttä. Jotkut kirjoittajat katsovat, että huolimatta yksittäisten kriteerien spesifisyyden puuttumisesta taudin vakavuutta heijastava kokonaisuus on ratkaiseva asia. Kirjallisuus viittaa siihen, että ferritiinitasot > 10 000 μg / l ovat erittäin herkkiä ja spesifisiä HPS: n diagnosoimiseksi, ja tasot > 30 000 μg / l voi olla 100% spesifinen ilman rautametabolian häiriöitä. Kaikilla potilailla ei kuitenkaan ole hemofagosytoosia taudin alkaessa, eikä diagnoosia pidä lykätä tämän vuoksi. Kuume ja pernan laajentuminen ovat läsnä noin 75%: lla potilaista diagnoosin aikaan ja bisytopenia, hypertriglyseridemia ja ferritiini > 500 μg / l on puolella potilaista. Noin kolmasosalla voi esiintyä keskushermostovaikutusta, ja neurologisten oireiden läsnä ollessa se on heti suljettava pois. Yhteenvetona voidaan todeta, että selittämättömän kuumeen, maksan vajaatoiminnan ja samanaikaisten sytopenioiden sekä kohonneiden tulehdusindeksien tulisi varoittaa kliinikkoa HPS: n diagnosoinnista.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kaikki esitetyt kolme tapausta ovat HPS: n toissijaisia muotoja. Tapauksessa 1 HPS näyttää olevan toissijainen vatsan peritoniittiin nähden, mikä todennäköisesti laukaisi immuuniaktivaation. Paksusuolen syöpä oli vähemmän todennäköinen syy, koska kiinteät pahanlaatuiset kasvaimet aiheuttavat harvoin HPS: tä. Lisäksi tässä tapauksessa paksusuolen syöpä oli hyvin varhaisessa vaiheessa, ja tautia kontrolloitiin nopeasti leikkauksella. Differentiaalinen diagnoosi oli enimmäkseen tartuntatautia, koska kliiniset löydökset ja oireet voivat jäljitellä septistä prosessia. Kaikista tutkimuksista huolimatta infektiota ei tunnistettu. Epätavallisen korkeat ferritiinitasot tekevät HPS: stä mahdollisen syyn kuvatulle kliiniselle tilalle. Tässä tapauksessa 6 kahdeksasta HPS-kriteeristä oli läsnä. Fibrinogeenin ja liukoisen IL-2-reseptorin a-ketjun tasoja ei mitattu nopean evoluution ja kliinisen heikkenemisen vuoksi.
Tapauksessa 2 myelodysplastinen oireyhtymä on merkityksellinen rooli HPS: n mahdollisena laukaisijana. Myös tuberkuloosin uudelleenaktivointia harkittiin, koska infektiot ovat tunnettuja HPS: n laukaisijoita. Pansytopenia asennettiin meneillään olevan tuberkuloosihoidon aikana, vaiheessa, jossa infektiota ei vielä pystytty hallitsemaan.
Kuitenkin myös diagnosoitiin myelodysplastinen oireyhtymä ja kehittyi pitkittynyt kuume, joka ei reagoi antibiooteihin eikä tarttuvaa fokusta yhdessä kohonneen ferritiinin kanssa nostaa mahdollisuuden toisen yksikön läsnäoloon myelodysplastisen oireyhtymän, HPS: n lisäksi. Kun tätä diagnoosia epäiltiin, tutkimus saatiin päätökseen mittaamalla a-ketjun IL-2-liukoinen reseptori. Tässä tapauksessa oli läsnä myös 6 diagnostisesta kriteeristä kahdeksasta.
Tapauksessa 3 T-solulymfooma on todennäköisin syyllinen ja HPS oli samanaikainen diagnoosi. Potilaalla oli myös korkea ferritiinipitoisuus. Alkuvaiheessa lymfooman uskottiin kuitenkin olevan vastuussa potilaan tilasta, ja HPS-diagnoosi tuli myöhemmin medullaarisen arvioinnin avulla, jota tarvitaan T-solulymfooman lavastamiseen. Nopea heikkeneminen ja surkea tulos johtuivat todennäköisemmin HPS: stä kuin itse lymfoomasta, ja T-solulymfoomat ovat yksi yleisimmistä HPS: n hematologisista syistä.Tässä tapauksessa läsnä oli 5 kahdeksasta HPS-kriteeristä. Kun diagnoosi tehtiin, potilas aloitti etoposidi- ja kortikosteroidihoidon, mutta potilaan kuolema muutamassa päivässä johtui nopeasta etenemisestä moniorganisaatioiden vajaatoimintaan, luultavasti siksi, että immuunikaskadia ei voitu enää hallita.
Kaikissa tapauksissamme oli vähintään 5 HPS: n kahdeksasta kriteeristä. Vaikka diagnoosi tehtiin kolmessa tapauksessa, kahdessa niistä ei ollut mahdollista aloittaa hoitoa ajoissa, ehkä paitsi tulehduksellisen kaskadin edenneen ja nopeutetun vaiheen takia, jota ei voida palauttaa, vaan myös viivästyneen diagnoosi, erityisesti tapauksissa 1 ja 3, ja nopea kliininen heikkeneminen. Kaikissa tapauksissa, ja kuten kirjallisuudessa on kuvattu, epätavallinen kohonnut ferritiinipitoisuus oli syrjivä merkki ja kriittinen kohta epäillä HPS: tä, koska muilla oireilla ja kriteereillä ei ole herkkyyttä ja spesifisyyttä HPS: lle ja niitä voi esiintyä monissa muissa kliinisissä tutkimuksissa. yhteisöt. Niin korkeaa ferritiinitasoa kuin tässä todettu, esiintyy potilailla, joilla on raudan aineenvaihduntatauti, joka ei ollut sopiva tai uskottava missään näistä tapauksista. Diagnoosin vahvistamisen hetki oli kuitenkin kaikissa tapauksissa todiste fagosytoosista luuytimessä.
Tässä kuvatut kolme tapausta edustavat kuolemaan johtavan HPS: n surkeaa ennustetta lyhyessä ajassa , mikä heijastaa taudin nopeaa etenemistä, kun diagnoosia ei epäillä ajoissa ja tehokas hoito aloitetaan nopeasti. Huolimatta siitä, että HPS: n ennuste on parantunut viime vuosina, se on edelleen erittäin huono 50%: n kuolleisuudella ja kahden kuukauden eloonjäämällä, jos sitä ei hoideta. Siksi on välttämätöntä olla viivyttämättä hoitoa odottaessasi diagnostisten testien tuloksia. Sen jälkeen kun Histiocyte Society aloitti ensimmäisen kansainvälisen protokollan vuonna 1994 (HLH-94), ennuste on parantunut 55%: n kokonaiselossaoloaikalla 3,1 vuoden seurannalla. Tämä menetelmä koostuu deksametasonin, etoposidin ja intratekaalisen metotreksaatin yhdistelmästä 8 viikon ajan. Vasta kun etoposidia, proapoptoottista kemoterapialääkettä, lisättiin, kuvattiin kestäviä remissioita. Saatuun vasteeseen saakka potilaat voivat jatkaa samaa hoitoa tai heille voidaan tehdä allogeeninen kantasolusiirto (ASCT). Yleensä ASCT: tä suositellaan dokumentoidulle FHL: lle, toistuvalle tai etenevälle taudille intensiivisestä hoidosta huolimatta ja keskushermostoon osallistumisesta. On tärkeää huomata, että toissijaisen HPS: n tapauksessa taustalla olevan syyn hoito on kriittinen taudin etenemisen hallitsemiseksi. Autoimmuunisairautta ja pahanlaatuisuutta lukuun ottamatta potilaiden, joilla epäillään familiaalista tai reaktiivista HPS: ää, tulisi olla sama hoito.
Lopuksi kirjoittajat korostavat tämän oireyhtymän suuren kliinisen epäilyn merkitystä huolimatta sen harvinaisuus ja monimutkaisuus. Ferritiinipitoisuudet ovat yksinkertaisia ja halpoja mitata, ja ne voivat lisätä huomattavasti epäilystä HPS: stä epätavallisilla korkeilla arvoilla.
Valittujen potilaiden korkea epäilyindeksi on edelleen tehokkain työkalu sairauksien diagnosointiin ja oikeaan aikaan hoitoon. tauti. Lisätutkimuksia HPS: n patofysiologiasta tarvitaan paremman hoidon kehittämisen tukemiseksi, joka voi parantaa potilaan lopputulosta.
Eturistiriita
Kirjoittajat ilmoittavat, että eturistiriitoja ei ole tämän julkaisun julkaisemisesta.