Termi syöttösoluaktivaatiotauti (MCAD) tarkoittaa joukkoa häiriöitä, joille on tunnusomaista (1) kertyminen mahdollisesti missä tahansa tai kaikissa elimissä tai kudoksissa olevien patologisten syöttösolujen ja / tai (2) syöttösoluvälittäjien vaihtelevien alaryhmien poikkeava vapautuminen. On ehdotettu luokitusta, joka erottaa useita MCAD-tyyppejä ja alaluokkia (taulukko 1). Perinteisesti tunnustettu alaluokka, nimeltään systeeminen mastosytoosi (SM), sisältää häiriöt, joille on tunnusomaista tietyt patologiset immunohistokemialliset ja mutaatiotulokset (WHO: n kriteerit; taulukko 2;), jotka on jaettu useisiin alatyyppeihin (taulukko 1). Toisaalta syöttösoluaktivaatio-oireyhtymä (MCAS) tarjoaa monimutkaisen kliinisen kuvan useista syöttösoluvälittäjäaineiden aiheuttamista oireista, WHO: n SM-diagnoosin kriteerien täyttämättä jättämisestä ja asiaankuuluvien differentiaalidiagnoosien poissulkemisesta. MCAS-potilailla havaitut oireet ovat vähän, jos sellaisia, erilainen kuin SM-potilailla. Potilailla on vaihtelevia ja usein vaihtelevia oireita (taulukko 3;), jotka riippuvat kudosvasteista syöttösolujen välittäjiin, jotka vapautuvat sekä spontaanisti että vasteena laukaiseville ärsykkeille.
Harvinainen MCAD-variantti on syöttösoluleukemia (MCL; taulukko 1). Tämä aggressiivinen syöttösolujen kasvain määritellään lisääntyneillä syöttösolujen määrillä luuytimen tahroissa (≥20%) ja kiertävissä syöttösoluissa (tarkastettu vuonna). Potilaat kärsivät tyypillisesti nopeasti etenevästä organopatiasta, johon liittyy maksa, luuydin ja muut elimet. Luuytimessä on tyypillisesti diffuusi, tiheä tunkeutuminen syöttösoluihin. Tyypillisessä MCL: ssä syöttösolut muodostavat yli 10% veren leukosyyteistä. Pienemmässä potilasryhmässä esiintyy pansytopeniaa ja syöttösolujen osuus on alle 10% (MCL: n aleukeminen muunnos). MCL: n ennuste on huono. Suurin osa potilaista selviää alle vuoden ja reagoi heikosti sytoreduktiivisiin lääkkeisiin tai kemoterapiaan.
Syöttösolujen aktivaatiotaudin on yleensä uskottu olevan harvinaista. Vaikka WHO: n kriteerien määrittelemät SM ja MCL ovat todella harvinaisia, viimeaikaisten havaintojen mukaan MCAS on melko yleinen häiriö. On osoitettu, että patologisesti aktiivisilla syöttösoluilla on syy-yhteys paitsi SM: n ja MCAS: n patogeneesissä myös idiopaattisen anafylaksian, interstitiaalisen kystiitin, joidenkin fibromyalgian ja eräiden ärtyvän suolen oireyhtymän osajoukkojen kanssa.
Patogeneesi
Mutaatiot kinaaseissa (erityisesti tyrosiinikinaasipakkauksessa) ja entsyymeissä ja reseptoreissa (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-kinaasit, c-Cbl-koodattu E3-ligaasi, histamiini H4 -reseptori) jotka ovat ratkaisevasti mukana syöttösolun aktiivisuuden säätelyssä, on tunnistettu tarpeellisiksi klonaalisen syöttösolupopulaation muodostamiseksi, mutta muut vielä määrittelemättömät poikkeavuudet on lisättävä kliinisesti oireenmukaisen taudin kehittymiseksi (; lisää viitteitä siihen). Huomautukset siitä, että sama KIT-mutaatio (esim. D816V) voi liittyä sekä hyvään ennusteeseen että etenemiseen pitkälle edenneeseen sairauteen ja että D816V-mutaatio on havaittu myös terveillä koehenkilöillä, korostavat muiden tekijöiden mahdollista roolia etenemisen / lopputuloksen määrittämisessä taudin. Viimeaikaiset havainnot viittaavat siihen, että immunohistokemialliset ja morfologiset muutokset, jotka muodostavat WHO: n SM-kriteerit (syöttösoluklusterien muodostuminen; syöttösolujen karanmuotoinen morfologia; CD25: n ilmentyminen syöttösoluissa; taulukko 2) ovat syy-yhteydessä ja spesifisiä esiintymiselle tyrosiinikinaasipakkauksen kodonin 816 mutaation kärsineistä syöttösoluista. Toinen näkökohta, joka rajoittaa tämän mutaation diagnostista arvoa, on se, että SM: n etenemisen aikana Kit-mutantti D816V voi kadota (; oma julkaisematon havainto). Viimeisimmät geneettiset havainnot viittaavat siihen, että MCAD: n kliinisesti erilaisia alatyyppejä (jotka käsittävät SM, MCL ja MCAS) olisi pidettävä tarkemmin syöttösolujen toimintahäiriön yhteisen geneerisen juuriprosessin vaihtelevana esityksenä kuin erillisinä sairauksina.
Kliininen diagnostiikka
MCAD epäillään ensin kliinisistä syistä, jotka perustuvat yhteensopivien syöttösolujen välittäjään liittyvien oireiden tunnistamiseen ja joissakin tyypillisten ihovaurioiden tunnistamiseen. MCAD: n kliininen esitystapa on hyvin monipuolinen, koska sekä syöttösolujen yleisen jakautumisen että poikkeavien välittäjäekspressiomallien suuren heterogeenisuuden vuoksi oireita voi esiintyä käytännöllisesti katsoen kaikissa elimissä ja kudoksissa (taulukko 3). Lisäksi oireita esiintyy usein ajallisesti porrastetusti, ne kasvavat ja vähenevät vuosien tai vuosikymmenien ajan. Oireet ilmaantuvat usein aluksi murrosiässä tai jopa lapsuudessa tai lapsenkengissä, mutta ne tunnistetaan vasta jälkikäteen MCAD: iin liittyviksi. Kliiniset piirteet ja kurssit vaihtelevat suuresti ja vaihtelevat hyvin epämiellyttävästä normaalilla elinajanodotteella erittäin aggressiiviseen ja lyhentyneiden eloonjäämisaikojen kanssa. Fyysiseen tutkimukseen tulisi sisältyä tarkastus suuresta valikoimasta ihovaurioita, dermatografian testaus (Darierin merkki) ja palpetointi hepatosplenomegalian ja lymfadenopatian varalta. Diagnostinen algoritmi on esitetty kuvassa 1. Syöttösoluvälittäjäaineen vapautumisoireyhtymän tunnistaminen, ts. oireiden malli, joka johtuu välittäjien säätelemättömästä lisääntyneestä vapautumisesta syöttösoluista, voidaan auttaa validoidun tarkistuslistan avulla, jossa luetellaan huomioon otettavat valituskompleksit.Löydösten tyypillisen kliinisen konstellaation havaitsemisen lisäksi on tutkittava, onko syöttösoluspesifisten välittäjäaineiden tryptaasin, histamiinin ja hepariinin tasot kohonnut veressä, lisääntyykö histamiinimetaboliitti metyylitamiinin erittyminen virtsaan ja onko syöttösolutoimintaan liittyvä eosinofilia, basofilia tai monosytoosi Muita hyödyllisiä markkereita, jotka ovat melko spesifisiä syöttösoluille, ovat seerumin kromograni n A (sydämen ja munuaisten vajaatoiminnan, neuroendokriinisyövän ja protonipumpun estäjien käytön puuttuessa) ja seerumin ja virtsan leukotrieeni- ja prostaglandiini-isoformit (esim. leukotrieeni E4, prostaglandiini D2 ja prostaglandiini 9α, 11βPGF2). Yhdessä tyypillisen kliinisen esityksen kanssa epänormaalilla markkereilla voi olla diagnostista, terapeuttista ja prognostista merkitystä. On kuitenkin selvittämättä, onko syöttösolun aktiivisuusmerkkien kohoamisen osoittaminen ehdottoman välttämätöntä MCAD: n diagnosoimiseksi, koska (1) monet olosuhteet (esim. Hajoavat entsyymit, kompleksoivat molekyylit, kudoksen pH) voivat heikentää tai estää eksosytoituneiden välittäjien leviämistä kudoksista vereen, (2) vain kourallinen yli 60 vapautettavasta syöttösoluvälittäjästä voidaan havaita tavanomaisilla kaupallisilla tekniikoilla, ja (3) välittäjäaineen vapautumisoireyhtymä voi johtua basofiilin, eosinofiilin ja yleisen monistuskaskadista vain muutaman syöttösoluvälittäjien vapautumisen aiheuttama leukosyyttiaktivaatio, jota taas ei voida havaita nykyisillä tekniikoilla.
Diagnostinen algoritmi.
Syövän solujen aktivaatiotaudin asiaankuuluvat differentiaalidiagnoosit (taulukko 4), joka voi olla syöttösoluvälittäjä – normaalien syöttösolujen aktivoitumisen aiheuttamat oireet (esim. allergia) tai välittäjäaineiden ei-soluspesifisen ilmentymisen seurauksena (esim. neuroendokriinisyöpä) suljetaan pois, syöttösoluvälittäjäaineen vapautumisoireyhtymän syyn on oltava hallitsematon lisääntyminen patologisesti muuttuneiden syöttösolujen aktiivisuudessa. Potilaat, joilla on useimpia MCAD-tyyppejä, nauttivat usein oireettomista jaksoista, jotka ovat keskenään oireenmukaisia jaksoja. Ajan myötä oireettomat jaksot lyhenevät ja lopulta oireet muuttuvat kroonisiksi intensiteetillä, joka vaihtelee, mutta yleinen suuntaus kasvaa tasaisesti. Ehdotettujen tarkistettujen diagnostisten kriteerien (taulukko 2;) jälkeen MCAD diagnosoidaan, jos joko molemmat pääkriteerit tai yksi pääkriteeri ja vähintään yksi vähimmäiskriteeri täyttyvät. Kliinisen diagnoosin jälkeen luuytimen biopsiaa suositellaan yleensä, koska tämänhetkisten tietojen perusteella ei voida ennustaa, eivätkö geneettiset muutokset, jotka aiheuttavat patologista syöttösolutoimintaa kärsineissä syöttösoluissa, aiheuttavat myös häiriöitä hematopoieettisissa ei-syöttösoluissa. Kodonin 816 mutaatioista johtuvan SM: n on osoitettu liittyvän myelooisiin kasvaimiin (ja harvemmin B-solukasvaimiin) riittävän usein perustellun luuytimen biopsian saamiseksi, kun epäillään SM: tä (esim. Seerumin tryptaasin nousu WHO-kriteerien mukaan, usein aiheuttamat anafylaktoidiset tapahtumat). Liittyvien hematologisten kasvainten löydöstiheys luuytimen biopsiassa MCAS-diagnoosin aikaan on edelleen epäselvä, mutta kokemuksemme mukaan se näyttää hyvin alhaiselta. Ytimen biopsian sivutuote on kuitenkin se, että näytteen immunohistokemiallinen analyysi voi sallia syöttösoluaktivaatiotaudin luokittelun WHO: n kriteerien määrittelemäksi SM: ksi tai MCAS: ksi (taulukko 2).Tässä yhteydessä on otettava huomioon, että syöttösolujen tunkeutumisen tyypillisesti hajanaisen jakautumisen vuoksi luissa yksi luuytimen biopsia ei löydä systeemistä mastosytoosia ytimestä noin kuudesosa ajasta.
Aggressiiviselle MCAD-kurssille on tunnusomaista ja määritelty organopatia, jonka aiheuttaa neoplastisten syöttösolujen patologinen tunkeutuminen eri elimiin aiheuttamalla heikkenemistä. elimen toiminnasta. Syöttösolujen tunkeutumisesta johtuva organopatia osoitetaan havainnoilla, joita kutsutaan C-löydöksiksi: (1) merkittävä sytopenia (t); (2) maksan toimintahäiriö maksan toiminnan heikkenemisestä johtuen syöttösolujen tunkeutumisesta, usein astsiitin kanssa; (3) splenomegalia ja hyperplenismi; (4) imeytymishäiriö, johon liittyy hypoalbuminemia ja laihtuminen; (5) hengenvaarallinen elintoiminnan heikkeneminen muissa elinjärjestelmissä; (6) osteolyysit ja / tai vaikea osteoporoosi, johon liittyy patologisia murtumia. Urticaria pigmentosan kaltaiset ihovauriot puuttuvat yleensä. Toisin kuin MCL, luuytimen muste näyttää alle 20% syöttösoluista (tarkastettu vuonna). Syöttösolujen tunkeutuminen organomegaliaan, mutta ilman elimen toimintahäiriöitä (hepatomegalia, splenomegalia, lymfadenopatia, luuytimen muutokset) on B-löydös, ja sitä voi esiintyä SM: n (vaihteleva SM) alamuuttujassa, jolla on suuri syöttösolujen kuormitus.
Syöttösolujen aktivaatiotautien hoito
Hoidon kulmakivi on välttää tunnistettavissa olevia syitä syöttösolujen rappeutumiseen, kuten eläinmyrkyt, äärimmäiset lämpötilat, mekaaninen ärsytys, alkoholi tai lääkkeet (esim. Aspiriini, radiokontrastit , tietyt anestesia-aineet). Yksittäisillä potilailla voi olla vaihtelevia suvaitsevaisuuksia ja vältettävyysluetteloita, mutta ei myöskään ole harvinaista, ettei heillä ole tunnistettavissa olevia ja luotettavia laukaisijoita.
MCAD-potilaiden lääkehoito on hyvin yksilöllistä. Parantavat hoidot eivät ole käytettävissä, ja jokaista MCAD-potilasta tulee hoitaa oireidensa ja komplikaatioidensa mukaisesti. MCAD: n erityisestä kliinisestä esityksestä riippumatta näyttöön perustuva hoito koostuu laukaisun välttämisestä, antihistamiineista ja syöttösolukalvoa stabiloivista yhdisteistä (perushoito, taulukko 5), joita tarvittaessa täydennetään lääkkeillä, jotka kohdistuvat yksittäisten syöttösolujen välittäjien aiheuttamiin oireisiin tai komplikaatioihin ( oireenmukainen hoito, taulukko 5). Ensimmäiset vihjeet minkä tahansa hoidon onnistumisesta nähdään yleensä 4 viikon kuluessa, kun sopiva annostus on saavutettu. Useita samanaikaisia muutoksia lääkitysohjelmassa ei suositella, koska ne voivat hämmentää tietystä parannuksesta (tai heikkenemisestä) vastuussa olevan spesifisen hoidon tunnistamisen. Tehottomat tai haitalliset aineet on lopetettava viipymättä. Jos oireet ovat vastustuskykyisiä hoidolle, seuraavana terapeuttisena askeleena kohti syöttösolujen aktiivisuuden vähentämistä ja siten välittäjäaineen vapautumisen vähentämistä voidaan harkita prednisonilla, siklosporiinilla (syklosporiini A), pieniannoksisella metotreksaatilla tai atsatiopriinilla. Äskettäin anti-IgE-hoito humanisoidulla hiiren monoklonaalisella vasta-aineella omalizumabilla on lievittänyt MCAD: n korkean intensiteetin oireita. Koska omalizumabihoidolla on hyväksyttävä riski-hyöty-profiili, se on harkittava tapauksissa, joissa MCAD on resistentti todisteisiin perustuvalle hoidolle. Viime aikoina on tutkittu molekyylitasolla kohdistettua hoitoa tyrosiinikinaasin estäjillä, kuten imatinibimesylaatilla, dasatinibilla ja midostauriinilla. Kuten kaikkien MCAD-hoidossa käytettyjen lääkkeiden kohdalla, niiden terapeuttinen menestys näyttää olevan riippuvainen voimakkaasti yksittäisestä potilaasta. SM-potilailla tehdyissä muodollisissa tutkimuksissa, vaikka kinaasi-inhibiittorit pienensivät syöttösolukuormitusta, mikä heijastuu luuytimen histologisen normalisoitumisen ja parantuneiden laboratorion korvike-markkereiden avulla, saavutettiin parhaimmillaan vain osittain välittäjään liittyvien oireiden paraneminen. Joissakin tapausraporteissa imatinibi ja dasatinibi ovat kuitenkin olleet merkittävästi tehokkaita oireiden lievittämisessä. Näiden lääkkeiden mahdollisista merkittävistä haittavaikutuksista huolimatta terapeuttinen tutkimus voi olla perusteltua yksittäistapauksissa varhaisessa vaiheessa. Ottaen huomioon, että PI3K / AKT / mTOR on yksi alavirran signalointireiteistä, joita säätelee aktivoitu Kit, teoriassa mTOR: n estäjillä (esim. Sirolimuusi, temsirolimuusi, everolimuusi) voi olla hyötyä MCAD: ssä, mutta tähän mennessä yksi tämän käsityksen (everolimuusi SM) ei osoittanut merkittävää kliinistä aktiivisuutta.
Vaikea tilanne on hengenvaarallinen anafylaksia MCAD-potilailla. Jos anafylaksian aiheuttaa tunnettu allergeeni, erityisesti hymenoptera-myrkky, immunoterapiaa tulisi harkita mahdollisten riskien tunnistamiseksi.Toistuvien hengenvaarallisten anafylaktoidisten jaksojen sattuessa on suositeltavaa käyttää epinefriiniä itse. progressiivinen klini-cal-kurssi, sytoreduktiivisia lääkkeitä suositellaan ja ne määrätään yhdessä välittäjä-tyyppisten lääkkeiden kanssa. Mahdollisia terapeuttisia vaihtoehtoja ovat interferoni-a ja 2-kloorideoksiadenosiini (2-CdA, kladribiini). Interferoni-a yhdistetään usein prednisoniin ja sitä käytetään yleisesti ensimmäisen linjan sytoreduktiivisena hoitona aggressiiviselle SM: lle. Se lievittää SM: ään liittyvää organopatiaa osassa tapauksia, mutta siihen liittyy huomattavia haittavaikutuksia (esim. Flunssan kaltaiset oireet, myelosuppressio, masennus, kilpirauhasen vajaatoiminta), mikä voi rajoittaa sen käyttöä MCAD: ssä. PEGyloidun interferoni-a: n on osoitettu olevan yhtä tehokas ja vähemmän myrkyllinen kuin ei-PEGyloitu muoto joissakin kroonisissa myeloproliferatiivisissa sairauksissa, mutta sitä ei ole erityisesti tutkittu MCAD: ssä. 2-klooridoksiadenosiini (2-CdA) on yleensä varattu viimeisen valinnan hoitoon potilaille, joilla on aggressiivinen SM, jotka ovat joko tulenkestäviä tai sietämättömiä interferoni-a: lle. 2-CdA: n mahdollisiin toksisuuksiin kuuluvat merkittävä ja mahdollisesti pitkittynyt myelosuppressio ja lymfopenia, johon liittyy lisääntynyt opportunististen infektioiden riski. Potilaat, jotka epäonnistuvat interferoni-a- ja 2-CdA-hoidoissa, ovat ehdokkaita kokeellisille lääkkeille. Tällaiset terapeuttiset liikkeet ja niiden mahdolliset hyödylliset vaikutukset on kuitenkin tasapainotettava näiden hoitojen pitkäaikaisiin riskeihin ja vakaviin sivuvaikutuksiin (usein immunosuppressiivisiin tai / ja mutageenisiin). Polykemoterapia, mukaan lukien intensiiviset induktio-ohjelmat, jollaisia käytetään akuutin myelooisen leukemian hoidossa, sekä suuriannoksinen hoito kantasolujen pelastamisella edustavat tutkimusmenetelmiä, jotka on rajoitettu harvinaisiin, valittuihin potilaisiin. Monilla muilla aineilla on raportoitu olevan in vitro -aktiivisuutta ainakin joihinkin MCADiin liittyviin mutaatioihin ja niillä voi olla tulevaisuudessa rooli tämän taudin hoidossa.
Ei ole vielä olemassa työkaluja ennustamaan, mitkä spesifiset hoito-ohjelma on optimaalinen yksittäiselle MCAD-potilaalle. Erityisesti ei-aggressiivisessa taudissa (joka käsittää suurimman osan potilaista) ainakin osittainen parannus on yleensä saavutettavissa yhdellä tai toisella hoito-ohjelmalla, ja siten lääkärin on jatkettava terapeuttisilla kokeilla, kunnes vaihtoehtoja ei ole jäljellä. Lopuksi, vaikka MCAD: n kliiniset tutkimukset ovat harvinaisia, ilmoittautumisen on oltava etusijalla.