Eläkkeelle NFL: stä vuonna 1997 Crews muutti Los Angelesiin näyttelijänuraan. Hänellä oli ollut pitkäaikainen kunnianhimo työskennellä elokuvateollisuudessa, mutta siihen asti hänellä ei ollut aikomusta jatkaa näyttelemistä ja halusi yksinkertaisesti olla mukana jollain tavalla. Vuotta aiemmin hän oli kirjoittanut ja tuottanut itsenäisen elokuvan Young Boys Incorporated. Detroitissa omarahoitteinen, huumausaineiden vastaisella viestillä kuvattu tuotanto perustuu elokuvan omiin, samoin kuin hänen ystäviensä ja perheensä havaintoihin. Huolimatta siitä, että hän kuvailee sitä ”kamalaksi” elokuvaksi, hän hyvittää kokemuksensa saadakseen hänet kiinnostumaan elokuvateollisuudesta.
Vuonna 1999 Crews kuuli esiintyjää syndikaatissa hahmourheilijana (tunnetaan nimellä Warriors) Battle Dome -pelinäytös, josta tuli hänen ensimmäinen näyttelijänosa. Hän soitti T-Moneyia kaksi vuodenaikaa, kunnes se peruutettiin vuonna 2001. Kokeiluprosessi ja mahdollisuus esiintyä yleisön edessä sai hänet ymmärtämään, että hän halusi jatkaa näyttelemistä urana. Hän ei kuitenkaan onnistunut saamaan uutta näyttelijätyötä seuraavien kahden vuoden aikana.
Esiintyminen mainoksissa, kuten Old Spice, elokuvissa ja musiikkivideoissa, seurasi pian. Hänen roolinsa tuli perjantaina Next Nextin pääosassa räppäri-näyttelijästä Ice Cube, jolle Crews oli aiemmin työskennellyt tietoturvana. Koska hän ei ole koskaan käynyt näyttelijätunneissa, hän kysyi itseltään, mitä yleisö halusi, ja uskoo, että tämä toi hänelle lopulta menestystä. Hän uskoo nyt, että näyttelijä on hänen syntymänsä, eikä hän haluaisi tehdä muuta uraa työn fyysisesti vaativasta luonteesta huolimatta.
Perustuen hänen esiintymisensä White Chicksissä (2004), Adam Sandler muutti roolia Pisin piha -elokuvassa (2005) antaakseen sen Crewsille, joka oli kuullut toisesta roolista elokuvassa. Hänen roolinsa Julius Rockina, joka on UPN / CW-sitcomin isä Everybody Hates Chrisissä, tuotiin Crewsille laajempaa julkista tunnustusta, ja sarja esitettiin neljä vuodenaikaa vuosina 2005-2009. Siitä lähtien Crewsilla on ollut pääroolit aviomiehenä ja isänä Nick. Kingston-Persons TBS-komediassa Are We There Yet? vuonna 2013.
Crews on kuvannut pääosin koomisia hahmoja, toisinaan pelaamalla urheilullista kehoaan.
Miehet ovat esiintyneet pääasiassa komedioissa, kuten presidentti Camacho elokuvassa Idiokratia, mutta myöhemmin hän löysi menestystä toimintarooleissa alkaen Hale Caesarista The Expendables -sarjassa, joka näki hänet ensimmäisen kerran elokuvan jatko-osassa. Vaikka Crews on onnistunut ylläpitämään urheilullista fyysistä näyttelijänuransa aikana, Crews on välttänyt tyypin valintaa lihaksia sitovana toimintasankarina ja saavuttanut kriittisen menestyksen hyödyntämällä monimutkaisen hahmokomediansa kontrastia fysiikkaansa. siihen pisteeseen asti, että pilkataan jopa kuntosalin pakkomielteisen kehonrakentajan stereotypiaa. Tämä kontrasti on myös johtanut pitkäaikaiseen työhön osana erilaisia humoristisia Old Spice TV -mainoksia.
Hän on lainannut äänensä animaatioihin, kuten American Dad! ja pilvistä ja lihapullien mahdollisuus 2. Hän huomasi nauttineensa työstä ja etsivän sitä enemmän, löytäen tyydytyksen siitä, miten se vie hänen henkensä animaatioon. Vuosina 2010–2011 Crews esiintyi omassa BET-todellisuussarjassaan The Family Crews. Se juoksi kaksi vuodenaikaa. Vuosina 2014–2015 hän isännöi syndikoitua peliohjelmaa, joka haluaa olla miljonääri. Hän on myös ollut Netflixin Ultimate Beastmasterin amerikkalainen isäntä.
Crews mainitsee näyttelijöiden ja ammattilaisjalkapallon monet yhtäläisyydet, mukaan lukien rakenne ja odotukset, auttavana siirtymisessä kahden uran välillä. Hän hyvittää Reginaldia Hubbard mentoroinut häntä varhaisessa urassaan elokuva-alalla.
Kesäkuussa 2017 hänet valettiin scifi-komediaelokuvaan Sorry to Bother You. Elokuva julkaistiin teattereissa 6. heinäkuuta 2018. Myös vuonna 2018 hän esiintyi Bedlamina supersankarielokuvassa Deadpool 2. Crews esiintyi brittiläisen Muse-yhtyeen ”Pressure” ja ”Algorithm” -musiikkivideoissa.
Crews esiintyi myös videossa Brittany Howardin vuoden 2019 kappale ”Stay High”, jossa hän huuli synkronoi laulun.