Tyypin 1 (NF1) ja tyypin 2 (NF2) neurofibromatoosin perinnölliset neurokutaaniset häiriöt autosomaalisesti hallitsevina geneettisinä oireyhtyminä. Autosomaalisesti dominoiva geneettinen siirto osoittaa, että fenotyyppiseen ilmentymiseen tarvitaan yksi kopio muutetusta geenistä. Autosomaalisille hallitseville oireyhtymille on ominaista suuri mutaatiomuutos, joka tapahtuu ensimmäistä kertaa yksilössä. NF1 ja NF2 eroavat toisistaan kliinisen puhkeamisen iän, kliinisten ilmenemismuotojen, geenilokusten ja geeniproteiinituotteiden suhteen; molemmissa olosuhteissa muunnelluilla geenituotteilla on kuitenkin tärkeä rooli tuumorisuppression säätelyssä. Tämä artikkeli keskittyy NF1: n ja NF2: n genetiikkaan.
Tyypin 1 neurofibromatoosi
Tyypin 1 neurofibromatoosi (NF1), joka tunnetaan myös nimellä perifeerinen neurofibromatoosi tai von Recklinghausenin tauti, on autosomaalisesti hallitseva geneettinen tila, jonka aiheuttaa NF1-geenin mutaatio tai deleetio. Vain yksi kopio mutatoidusta tai poistetusta NF1-geenistä vaaditaan yksilöön vaikuttamiseksi. Vaikuttavan yksilön jälkeläisillä on 50% riski periä muuttunut NF1-geeni; NF1: n omaavien yksilöiden fenotyyppi on kuitenkin hyvin vaihteleva, jopa geneettisesti sukua olevien perheenjäsenten keskuudessa.
NF1-geenituote on sytoplasman proteiini nimeltä neurofibromiini 1, jolla näyttää olevan monipuoliset toiminnot monissa eri kudoksissa. Vaikka kaikkia neurofibromiini 1: n toiminnallisia piirteitä ei tunneta, se aktivoi ras-GTPaasin. Ras -GTPaasi on osa sukulaisproteiineja, jotka ilmentyvät yleisesti soluissa ja osallistuvat solun signaalinsiirtoon. Kaskadivaikutus tapahtuu, kun ras -GTPaasi ”kytketään päälle” tulevilla signaaleilla, mikä johtaa muiden proteiinien aktivoitumiseen, mikä puolestaan aktivoi solujen kasvusta ja erilaistumisesta vastaavat geenit.
Ras-geenien mutaatiot voivat aiheuttaa ras-proteiinien pysyvän aktivoinnin. Tahaton ja yliaktiivinen signalointi solujen sisällä tapahtuu ohjelmoitujen saapuvien signaalien puutteesta huolimatta. Tästä johtuen yliaktiivinen ras -GTPaasin signalointi johtaa kasvaimen kasvuun. on rooleja solujen lisääntymisen hallitsemisessa ja solujen kasvun estämisessä.
NF1-fenotyyppi on seurausta NF1-geenin toimintahäviömutaatioista ja siten neurofibromiini 1: n puuttumisesta. Tämä geneettinen mutaatio on synnynnäinen, ja kliiniset oireet ilmenevät varhaisessa iässä ja jatkuvat monien vuosien ajan.
NF1-geeni sijaitsee sytogeneettisesti kromosomin 17 pitkällä (q) varrella kaistalla 11.2. (17q11.2) Yli 1000 patogeenistä alleelimuunnosta th geeni on tunnistettu. Näistä muunnoksista monet ovat ainutlaatuisia perheelle. NF1-geenissä havaittuja mutaatioita ovat stop-mutaatiot, aminohapposubstituutiot, insertiot, deleetiot (osittaiset tai kokonaiset) ja kromosomien karkeat järjestelyt. Useimpiin muunnoksiin liittyy neurofibromiini 1: n huomattava katkaisu, usein johtuen messenger-ribonukleiinihapon (mRNA) liitoksen muutoksesta. NF1-potilailla, joilla on koko NF1-geenideletointi (noin 4–5% NF1-geenistä kärsivistä yksilöistä), näyttää olevan vakavampi fenotyyppi kuin potilailla, joilla on osittainen geenideleetio. 50% uusista NF1-tapauksista. NF1-geenilokuksella on suurempi spontaani mutaatioaste kuin useimmilla geenilokuksilla. Yleensä geenilokit sisältävät kymmeniä tuhansia emäsparia; NF1-geenillä on erittäin suuri lokus (noin 350 000 emäsparia eli 350 kilobaasia), mikä voi selittää havaitut de novo -tapaukset.
NF1-fenotyyppi on erittäin tunkeutuva (eli melkein kaikilla yksilöillä, joilla on NF1-geenimutaatio, on joitain oireyhtymän fenotyyppisiä piirteitä). NF1-diagnoosin saaneilla ihmisillä on myös laaja ilmentymisalue (ts. Kliinisiä vaikeusasteita on vaihtelevia, eroja havaitaan jopa saman perheen sisällä).
Ottaen huomioon erittäin NF1: n tunkeutuva luonne, yksilöillä, joilla on muuttunut NF1-geeni, esiintyy lopulta tämän neurokutaanisen oireyhtymän kliinisiä piirteitä ja heillä on lisääntynyt riski hyvän- ja / tai pahanlaatuisten kasvainten kehittymiselle. NF1-potilailla havaittuja hyvänlaatuisia kasvaimia ovat ihon neurofibromat, plexiformiset neurofibromat ja näköhermon glioomat. Perifeerisen hermovaipan kasvaimet ovat usein pahanlaatuisia kasvaimia, joita esiintyy NFI-potilailla, ja niitä esiintyy 10 prosentissa tapauksista.
Geenikloonaus on mahdollistanut hiiren ja seeprakalan tutkimusmallien kehittämisen NF1-ituradan mutaatioilla. Tämä geenitekniikan saavutus voi viime kädessä lisätä tietoa NF1: n patogeneesistä sekä tuottaa taudin hoitoja.
Pienessä yksilöryhmässä on raportoitu ”lievää neurofibromatoosia”, ts. NF1: n kaltaista oireyhtymää, joka johtuu SPRED1-geenin mutaatiosta.SPRED1-geeni sijaitsee sytogeneettisesti kromosomin 15 pitkällä (q) varrella (15q13,2). Yksilöillä, joilla on tämä oireyhtymä, ei ole NF1: tä, vaan heillä on geneettisesti erilainen häiriö, Legius-oireyhtymä. Noin 5 prosentilla potilaista, joilla on NF1-tyyppinen fenotyyppi ilman tunnistettua NF1-geenimutaatiota, on Legius-oireyhtymä.
SPRED1-geeni koodaa Spred-1-proteiinia. Tämä geenituote auttaa säätelemään ras / MAPK-signalointireittiä, jolla on rooleja solujen lisääntymisessä ja erilaistumisessa, solujen liikkumisessa ja apoptoosissa (ohjelmoitu solukuolema). Koska fenotyyppinen päällekkäisyys NF1: n kanssa on olemassa, potilaille voidaan aluksi diagnosoida NF1 ihon löydösten, kuten useiden kahvila-au-lait-täplien ja kainalojen ja / tai nivusärpien, perusteella. Legius-oireyhtymää sairastavilla henkilöillä ei kuitenkaan kehity useita ihon neurofibromeja tai optisia glioomia, koska toisin kuin NF1, tuumorigeenisiä ilmenemismuotoja ei ole tässä oireyhtymässä. Tutkimuksessa koko eksomin sekvensointi suoritettiin kahdelle perheelle, molemmat eurooppalaisista taustoista (italialaiset ja saksalaiset syntyperät), jotka valittiin, koska perheenjäsenillä oli diagnosoitu moyamoya-monimutkainen NF1. Tavoitteena oli tunnistaa mahdolliset NF1-lokuksesta riippumattomat geneettiset modifikaattorit, jotka voivat liittyä moyamoya-oireyhtymän patogeneesiin. Kirjoittajat totesivat, että MRVI1: n p.P186S-substituutio (rs35857561) erotettiin moyamoya-oireyhtymästä molemmissa perheissä ja voi olla geneettinen alttiustekijä oireyhtymälle.
Tyypin 2 neurofibromatoosi
Tyypin 2 neurofibromatoosi (NF2), jota kutsutaan myös kahdenväliseksi akustiseksi neurofibromatoosiksi tai keskushermoston neurofibromatoosiksi, on mutaation aiheuttama autosomaalinen hallitseva geneettinen oireyhtymä NF2-geenissä tai sen deleetiossa. NF2-geeni koodaa sytoskelettiproteiinia neurofibromiini 2 ja sijaitsee sytogeneettisesti kromosomin 22 pitkällä (q) varrella kaistalla 12.2 (22q12.2). Vain yksi kopio mutatoidusta NF2-geenistä vaaditaan yksilöön vaikuttamiseksi. Kuten NF1: n kohdalla, NF2: ta sairastavan yksilön jälkeläisillä on 50%: n riski periä muutettu geeni. De novo -mutaatio esiintyy noin 50%: lla yksilöistä, joilla on NF2; somaattista mosaiikkisuutta havaitaan 25-30%: ssa näistä de novo -tapauksista.
NF2: lle on tunnusomaista vestibulaariset schwannoomat (joita kutsutaan myös akustisiksi neuroomiksi), jotka ovat hyvänlaatuisia, hitaasti kasvavia kahdeksannen kallonhermon kasvaimia. Muiden kallon ja perifeeristen hermojen meningiomia, ependymomia ja schwannoomia esiintyy myös. Pahanlaatuiset astrosytoomat ovat hyvin harvinaisia, mutta niitä on raportoitu. NF2: ta pidetään aikuisilla alkavana sairautena, koska ikä oireiden ilmaantuessa on 18–24 vuotta. NF2: ta sairastavien nuorten oireiden esittäminen voi sisältää takaosan subkapsulaarisen linssin opasiteettia ja / tai kaihia. 30-vuotiaana lähes kaikki NF2-potilaat kehittävät kahdenvälisiä vestibulaarisia schwannoomia.
Täydellinen tunkeutuminen ja muuttujan ilmaisu luonnehtivat NF2: ta. Kasvaimen koko, sijainti ja määrä vaihtelevat yksilöiden välillä. Vaikka nämä kasvaimet ovat hyvänlaatuisia, niiden anatominen sijainti ja moninaisuus aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja varhaista kuolleisuutta; NF2-potilaiden keskimääräinen elinajanodote on 36 vuotta.
Neurofibromiini 2: ta kutsutaan myös merliiniksi (moesiini-ezriini-radiksiinin kaltainen proteiini), mikä merkitsee sen samankaltaisuutta sytoskeletaalisesti liittyvien proteiinien kanssa. Nimeä schwannomin on myös ehdotettu tunnistamaan neurofibromiini 2: n rooli schwannooman muodostumisen estämisessä. Merlin on välttämätöntä soluproliferaation kosketuksesta riippuvan eston säätelyssä. Se toimii solu-solu-adheesiorajapinnassa, kalvojen läpäisevässä signaloinnissa ja aktiinin sytoskeletossa. Merlin on myös kasvainta estävä proteiini. Se ilmentyy pääasiassa hermosoluissa, Schwann-soluissa, oligodendrosyyteissä ja leukosyyteissä.
Noin 90% NF2-geenimutaatioista johtaa vaarantuneeseen proteiinituotteeseen. Tässä tilanteessa ei-toimiva merliini ei voi estää kasvaimen kasvua, jolloin solut, erityisesti Schwann-solut, voivat lisääntyä nopeasti ja hallitsemattomasti. Siksi on ymmärrettävää, että vestibulaariset schwannoomat ovat yleisimpiä hyvänlaatuisia kasvaimia, joita diagnosoidaan NF2-potilailla.
Pemovin ym. tutkimus osoitti, että NF2: ssa selkärangan ja kallon meningiomien aloittaminen johtuu pääasiassa tai kenties yksinomaan NF2-geenin somaattisesta inaktivaatiosta ja että kopiomäärävaihtoehtojen sijasta pistemutaatioiden sijaan johtaa todennäköisesti näiden kasvainten etenemiseen.
NF2 on kliininen diagnoosi. Potilailla, joilla on positiivinen sukututkimus, NF2-geenin mutaatio voidaan löytää sekvenssianalyysin tai mutaatioskannauksen ja kaksoiskappaleiden / deleetioiden avulla.Prenataalinen testaus voidaan suorittaa raskauksissa, joissa jälkeläisillä on suurempi NF2-riski, jos tiedetään taudin aiheuttava perhespesifinen mutaatio tai jos geneettisesti läheisissä perheenjäsenissä on tehty kytkentäanalyysi.