Jo 1600-luvun puolivälissä kiinnostus Keski-Amerikan kannaksen kanavaa kohtaan alkoi juurtua, lähinnä kaupan edut. Myöhempi kullan löytö Kaliforniassa vuonna 1848 herätti edelleen kiinnostusta Atlantin ja Tyynen valtameren yhdistämiseen ja johti Panaman rautatien rakentamiseen, joka aloitti toimintansa vuonna 1855. Useat Ranskan yritykset rakentaa kanava vuosina 1881-1894 epäonnistuivat taloudellisten kriisien ja terveyshaittojen, mukaan lukien malaria ja keltakuume, yhdistelmään, joka johti tuhansien ranskalaisten työntekijöiden kuolemaan.
Tullessaan presidentiksi vuonna 1901 Roosevelt oli päättänyt menestyä siellä, missä muut olivat epäonnistuneet. Mahan esitti kirjassaan ”Merivoiman vaikutus historiaan” esitettyjen neuvojen mukaisesti pyrkiessään rakentamaan kanavan Keski-Amerikkaan, pääasiassa imperiumiin liittyvistä sotilaallisista syistä, mutta myös kansainvälisen kaupan näkökulmista. Rakentamisen strategisin kohta oli Panaman viidenkymmenen mailin kannaksen poikki, joka vuosisadan vaihteessa oli osa Kolumbian kansaa. Roosevelt neuvotteli Kolumbian hallituksen kanssa ja toisinaan uhkasi ottaa projektin pois ja rakentaa Nicaraguan kautta, kunnes Kolumbia sopi sopimuksesta, joka antaisi Yhdysvalloille vuokrasopimuksen Panaman toisella puolella sijaitsevalla maalla vastineeksi 10 miljoonan dollarin maksusta ja ylimääräisestä lisämaksusta. 250 000 dollarin vuosivuokra. Asia ei kuitenkaan ollut kaukana ratkaisusta. Kolumbialaiset olivat raivoissaan maansa menettämisestä Yhdysvalloille ja näkivät maksun aivan liian alhaiseksi. Julkisen huuton vaikutuksesta Kolumbian senaatti hylkäsi sopimuksen ja ilmoitti Rooseveltille, ettei kanavaa tule.
Pelkäämättä Roosevelt päätti nyt käyttää ”isoa keppiä”. Toimittajille antamissaan kommenteissa hän teki selväksi, että Yhdysvallat tukee voimakkaasti Panaman kansaa, jos he päättävät kapinoida Kolumbiaa vastaan ja muodostaa oman kansansa. Marraskuussa 1903 hän jopa lähetti amerikkalaiset taistelulaivat Kolumbian rannikolle, näennäisesti harjoitteluun. sotatoimet, kun Panaman vallankumous eteni. Sotalaivat estivät Kolumbiaa käytännössä siirtämästä uusia joukkoja alueelle kasvavan panaman kansannousun tukahduttamiseksi. Viikossa Roosevelt tunnisti heti uuden Panaman maan, toivottaen heidät tervetulleiksi maailman yhteisöön ja tarjoamalla heille samat ehdot – 10 miljoonaa dollaria plus vuotuinen 250 000 dollarin vuokramaksu -, jonka hän oli aiemmin tarjonnut Kolumbialle. Menestyvän vallankumouksen jälkeen Panamasta tuli amerikkalainen protektoraatti, ja se pysyi vuoteen 1939 asti.
Kun Panaman voitto oli varmistettu, Amerikkalainen tuki, kanavan rakentaminen alkoi toukokuussa 1904. Ensimmäisen toimintavuoden aikana Yhdysvallat työskenteli ensisijaisesti asuntoja, kahviloita, varastoja, konepajoja ja muita infrastruktuurin osia, joita Ranskan aikaisemmissa ponnisteluissa ei ollut huomioitu. Mikä tärkeintä, fumigointijärjestelmien ja hyttysverkkojen käyttöönotto sen jälkeen, kun tohtori Walter Reed löysi hyttysten roolin malarian ja keltakuumeen leviämisessä, vähensi kuolleisuutta ja palautti uudenmielisyyden työntekijöiden ja amerikkalaissyntyisten valvojien keskuudessa. Samaan aikaan uusi aalto amerikkalaisista insinööreistä suunnitteli kanavan rakentamista. Vaikka työntekijät päättivät rakentaa lukitusjärjestelmän eikä merenpinnan kanavaa, työntekijöiden täytyi silti kaivaa yli 170 miljoonaa kuutiometriä maata yli sadan uuden kiskoon asennetun höyrykauhan avulla. Työn innoittamana Rooseveltista tuli ensimmäinen istuva Yhdysvaltain presidentti, joka lähti maasta virassaan. Hän matkusti Panamaan, jossa hän vieraili rakennustyömaalla kääntyen höyrykauhalle ja poistamalla lian. Kanava avattiin vuonna 1914 muuttamalla pysyvästi maailmankauppaa ja sotilaallista puolustusta.
Toistuvat maanvyörymät tekivät Culebra Cut -kaivannon kaivamisen yhdeksi teknisesti haastavimmista elementeistä Panaman kanavan rakentamisessa.