KLIININEN FARMAKOLOGIA
Toimintamekanismi
Ondansetron on selektiivinen 5-HT3-reseptoriantagonisti. Vaikka sen vaikutusmekanismia ei ole täysin karakterisoitu, ondansetroni ei ole dopamiinireseptoriantagonisti. 5-HT3-tyyppisiä serotoniinireseptoreita esiintyy sekä perifeerisesti vagaalihermoterminaaleissa että keskitetysti alueen postreman kemoreseptorin laukaisualueella. Ei ole varmaa, välittyykö ondansetronin antiemeettinen vaikutus keskitetysti, perifeerisesti vai molemmilla alueilla. Sytotoksinen kemoterapia näyttää kuitenkin liittyvän serotoniinin vapautumiseen ohutsuolen enterokromafiinisoluista. Ihmisillä 5-hydroksiindolietikkahapon (5-HIAA) erittyminen virtsaan lisääntyy sisplatiinin antamisen jälkeen samanaikaisesti oksentelun alkamisen kanssa. Vapautunut serotoniini voi stimuloida vagaalisia afferentteja 5-HT3-reseptorien kautta ja käynnistää oksentelurefleksin. ei vaikutusta ruokatorven motiliteettiin, mahalaukun motiliteettiin, ruokatorven alempaan sulkijalihaksen paineeseen tai ohutsuolen läpimenoaikaan. Ondansetronin monipäiväisen annon on osoitettu hidastavan paksusuolen kulkeutumista terveillä koehenkilöillä. Ondansetronilla ei ole vaikutusta plasmaprolaktiinipitoisuuksiin.
Sydänelektrofysiologia
QTc-ajan pitenemistä tutkittiin kaksoissokkoutetussa, kerta-laskimoon annetussa, lumekontrolloidussa ja positiivisesti kontrolloidussa ristikkäistutkimuksessa 58 terveellistä tutkittavaa. QTcF: n keskimääräinen (95%: n ylemmän luottamussidoksen) ero lumelääkkeestä lähtötilanteen korjauksen jälkeen oli 19,5 (21,8) millisekuntia ja 5,6 (7,4) millisekuntia 15 minuutin laskimonsisäisen 32 mg: n ja 8 mg: n ondansetroni-injektion jälkeen. Ondansetronikonsentraation ja ΔΔQTcF: n välillä tunnistettiin merkittävä altistumis-vastesuhde. Käyttämällä vakiintunutta altistus-vastesuhdetta 24 mg: n infuusiona laskimoon 15 minuutin aikana keskimääräinen ennustettu (95% ylempi ennustusväli) ΔΔQTcF oli 14,0 (16,3) millisekuntia. Sen sijaan 16 mg: n infuusiona laskimoon 15 minuutin aikana käyttäen samaa mallia keskimääräinen ennustettu (95% ylempi ennustusväli) ΔΔQTcF oli 9,1 (11,2) millisekuntia. Tässä tutkimuksessa 8 minuutin annos, joka infusoitiin 15 minuutin aikana, ei pidentänyt QT-aikaa kliinisesti merkittävässä määrin.
Farmakokinetiikka
Imeytyminen
Ondansetroni on imeytyy ruoansulatuskanavasta ja käy läpi jonkin verran ensikierron metaboliaa. Keskimääräinen hyötyosuus terveillä koehenkilöillä on yhden 56 mg: n yhden 8 mg: n tabletin antamisen jälkeen.
Ondansetronin systeeminen altistus ei kasva suhteessa annokseen. Käyrän alla oleva ala (AUC) 16 mg: n tabletista oli 24% suurempi kuin 8 mg: n tabletin annoksesta ennustettiin. Tämä saattaa heijastaa jonkin verran ensikierron aineenvaihdunnan vähenemistä suuremmilla suun kautta annettavilla annoksilla.
Ruokavaikutukset
Myös ruoan läsnäolo parantaa biologista hyötyosuutta.
Jakautuminen
Ondansetronin sitoutuminen plasman proteiineihin in vitro mitattuna oli 70% – 76% pitoisuusalueella 10-500 ng / ml. Kiertävä lääke jakautuu myös erytrosyytteihin.
Eliminaatio
Aineenvaihdunta ja erittyminen
Ondansetroni metaboloituu suuressa määrin ihmisissä, ja noin 5% radioleimatusta annoksesta palautuu vanhempi yhdiste virtsasta. Metaboliitit havaitaan virtsassa. Ensisijainen metaboliareitti on hydroksylaatio indolirenkaassa, jota seuraa glukuronidi- tai sulfaattikonjugaatio.
In vitro -metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että ondansetroni on ihmisen maksan sytokromi P-450 -entsyymien, mukaan lukien CYP1A2, CYP2D6, substraatti. ja CYP3A4. Ondansetronin kokonaisliikevaihdon suhteen CYP3A4: llä oli hallitseva rooli. Metabolisten entsyymien moninaisuuden vuoksi, jotka pystyvät metabolisoimaan ondansetronia, on todennäköistä, että muut kompensoivat yhden entsyymin eston tai menetyksen (esim. Geneettisen CYP2D6-puutoksen) ja saattavat johtaa vain vähän muutoksia ondansetronin eliminaation nopeuksiin.
Vaikka joillakin konjugoimattomilla metaboliiteilla on farmakologista vaikutusta, niitä ei löydy plasmasta pitoisuuksilla, jotka todennäköisesti vaikuttavat merkittävästi ondansetronin biologiseen aktiivisuuteen.
Erityisryhmät
Ikä
Geriatrinen populaatio
Puhdistuman väheneminen ja eliminaation puoliintumisajan piteneminen havaitaan yli 75-vuotiailla potilailla verrattuna nuorempiin henkilöihin.
Sukupuoli
Sukupuolten erot osoitettiin yhtenä annoksena annetun ondansetronin jakautumisessa. Imeytymisen laajuus ja nopeus on naisilla suurempi kuin miehillä. Hitaampi puhdistuma naisilla, pienempi näennäinen jakautumistilavuus (painon mukaan oikaistu) ja suurempi absoluuttinen hyötyosuus johtivat suurempiin plasman ondansetronipitoisuuksiin.Nämä korkeammat plasmapitoisuudet voidaan osittain selittää miesten ja naisten ruumiinpainon eroilla. Ei tiedetä, olivatko nämä sukupuoleen liittyvät erot kliinisesti tärkeitä. Yksityiskohtaisemmat farmakokineettiset tiedot ovat taulukoissa 5 ja 6.
Taulukko 5: Farmakokinetiikka terveillä mies- ja naispotilailla ZOFRAN 8 mg -tablettien kerta-annoksen jälkeen
Taulukko 6: Farmakokinetiikka terveillä miehillä ja naisilla ZOFRAN 24 mg -tablettien kerta-annoksen jälkeen
Munuaisten vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan merkittävästi ondansetronin kokonaispuhdistumaan, koska munuaispuhdistuma edustaa vain 5% kokonaispuhdistumasta. Ondansetronin keskimääräinen plasman puhdistuma pieneni kuitenkin noin 50% potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma alle 30 ml / min). Puhdistuman pieneneminen oli vaihtelevaa eikä vastannut puoliintumisajan pitenemistä.
Maksan vajaatoiminta
Potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta, puhdistuma vähenee kaksinkertaiseksi keskimääräinen puoliintumisaika on pidentynyt 11,6 tuntiin verrattuna terveisiin koehenkilöihin 5,7 tuntiin. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (Child-Pugh-pistemäärä 10 tai enemmän) puhdistuma pienenee 2–3-kertaiseksi ja näennäinen jakautumistilavuus kasvaa, minkä seurauksena puoliintumisaika kasvaa 20 tuntiin.
Lääkeaineiden vuorovaikutustutkimukset
CYP 3A4: n induktorit
Sytokromi P-450: n induktorit voivat vaikuttaa ondansetronin eliminaatioon. Farmakokineettisessä tutkimuksessa, johon osallistui 16 epilepsiapotilasta, joita jatkettiin kroonisesti CYP3A4: n induktoreilla, karbamatsepiinilla tai fenytoiinilla, havaittiin ondansetronin AUC: n, Cmax: n ja t½: n vähenemistä. Tämä johti ondansetronin puhdistuman merkittävään kasvuun. Tämän nousun ei kuitenkaan katsota olevan kliinisesti merkityksellistä.
Kemoterapeuttiset aineet
Karmustiini, etoposidi ja sisplatiini eivät vaikuta ondansetronin farmakokinetiikkaan.
Antasidit
Samanaikainen antasidien antaminen ei muuta ondansetronin imeytymistä.
Kliiniset tutkimukset
Kemoterapian aiheuttaman pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisy
Erittäin emmetogeeninen kemoterapia
Kahdessa satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, monoterapiatutkimuksessa yksi 24 mg: n oraalinen ZOFRAN-annos oli parempi kuin asiaankuuluva historiallinen lumelääkekontrolli pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyssä, joka liittyy voimakkaasti emetogeeniseen syöpään. kemoterapia, mukaan lukien sisplatiini, joka on vähintään 50 mg / m2. Steroidien antaminen suljettiin pois näistä kliinisistä tutkimuksista. Yli 90% potilaista, jotka saivat sisplatiiniannoksen, joka oli vähintään 50 mg / m2 historiallisessa lumelääkkeessä, koki oksentelua antiemeettisen hoidon puuttuessa.
Ensimmäisessä tutkimuksessa verrattiin oraalisia ondansetroniannoksia. 24 mg yhtenä annoksena, 8 mg joka 8. tunti 2 annoksena ja 32 mg yhtenä annoksena 357 aikuisella syöpäpotilaalla, jotka saivat kemoterapiaohjelmaa, joka sisälsi sisplatiinia vähintään 50 mg / m2. Ensimmäinen tai yksittäinen annos annettiin 30 minuuttia ennen kemoterapiaa. Yhteensä 66% potilaista ondansetronia 24 mg kerran päivässä saaneessa ryhmässä, 55% ondansetronin 8 mg kahdesti vuorokaudessa ryhmässä ja 55% 32 mg ondansetronia saaneessa kerran päivässä -ryhmässä. 24 tunnin kokeilujakso, jossa ei ollut oksentelujaksoja eikä mitään antiemeettisiä lääkkeitä, tehon ensisijainen päätetapahtuma. Kummankin kolmen hoitoryhmän osoitettiin olevan tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin historiallinen lumelääkekontrolli.
Samassa tutkimuksessa 56%: lla potilaista, jotka saivat yhden 24 mg: n suun kautta annettavan ondansetroniannoksen, ei ollut pahoinvointia hoidon aikana. 24 tunnin kokeilujakso verrattuna 36%: iin potilaista oraalisen 8 mg: n ondansetronia kahdesti päivässä -ryhmässä (P = 0,001) ja 50%: aan suun kautta otettavan 32 mg: n ondansetronia sisältävän kerran vuorokaudessa -ryhmän potilaista. ZOFRANin 8 mg kahdesti päivässä ja 32 mg kerran päivässä annosteluohjelmia ei suositella pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisyyn, joka liittyy voimakkaasti emetogeeniseen kemoterapiaan.
Toisessa tutkimuksessa yhden 24 mg: n oraalisen annoksen teho ZOFRANin annos pahoinvoinnin ja oksentelun ehkäisemiseksi, joka liittyy erittäin emetogeeniseen syöpäkemoterapiaan, mukaan lukien sisplatiini, jonka suuruus on vähintään 50 mg / m2, vahvistettiin.
Kohtalaisen emmetogeeninen kemoterapia
Satunnaistettu , lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa tehtiin Yhdysvalloissa 67 potilaalla, jotka saivat syklofosfamidipohjaista kemoterapiaohjelmaa, joka sisälsi doksorubisiinia. Ensimmäinen 8 mg: n ZOFRAN-annos annettiin 30 minuuttia ennen kemoterapian aloittamista, ja seuraava annos 8 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen, jota seurasi 8 mg ZOFRANia kahdesti päivässä 2 päivän ajan kemoterapian päättymisen jälkeen.
ZOFRAN oli lumelääkettä huomattavasti tehokkaampi oksentelun estämisessä. Hoitovaste perustui oksentelujaksojen kokonaismäärään 3 päivän kokeilujakson aikana. Tämän kokeen tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 7.
= ”29ef62e4df”>
(n = 33)
b Mediaani määrittelemätön, koska vähintään 50 prosentilla potilaista ei ollut oksentelujaksoja.
Kaksoissokkoutetussa Yhdysvaltain tutkimuksessa 336 potilaalla, jotka saivat syklofosfamidipohjaista kemoterapiaa, joka sisälsi joko metotreksaattia tai doksorubisiinia, ZOFRAN 8 mg kahdesti päivä, oli yhtä tehokas kuin ZOFRAN 8 mg annettuna 3 kertaa päivässä pahoinvoinnin ja oksentelun estämisessä. ZOFRAN 8 mg kolme kertaa päivässä ei ole suositeltava hoito kohtuullisen emetogeenisen kemoterapian hoidossa.
Hoitovaste perustui oksentelujaksojen kokonaismäärään 3 päivän kokeilujakson aikana. Katso taulukosta 8 lisätietoja tutkituista annostusohjelmista ja tämän tutkimuksen tuloksista.
Taulukko 8: Emeettiset jaksot – hoitovaste ZOFRAN-tablettien jälkeen kahdesti päivässä ja kolme kertaa päivässä
| ZOFRAN-tabletit | ||
| 8 mg kahdesti Dailya (n = 165) |
8 mg kolme kertaa päivässä (n = 171) |
|
| Hoito vastaus | ||
| 0 eettisiä jaksoja | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 eettisiä jaksoja | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Lisää yli 2 oksentelujaksoa / peruutettu | 48 (29%) | 55 (32%) |
| oksentelujaksojen mediaani | 0.0 | 0.0 |
| Mediaaniaika ensimmäiseen oksentelujaksoon (h) | Määrittelemätön | Määrittelemätön |
| Pahoinvoinnin mediaanipisteet (0-100) d | 6 | 6 |
| a Ensimmäiset 8 -annos annettiin 30 minuuttia ennen emetogeenisen kemoterapian aloittamista, seuraavalla 8 mg: n annoksella 8 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen, jota seurasi 8 mg kahdesti päivässä 2 päivän ajan kemoterapian päättymisen jälkeen. b ensimmäinen 8 mg: n annos annettiin 30 minuuttia ennen emetogeenisen kemoterapian aloittamista, seuraavien 8 mg: n annosten kanssa 4 tuntia ja 8 tuntia ensimmäisen annoksen jälkeen, jota seurasi 8 mg 3 kertaa päivässä 2 päivän ajan kemoterapian päättymisen jälkeen. . c Mediaani määrittelemätön, koska vähintään 50 prosentilla potilaista ei ollut oksentelujaksoja. d Visuaalisen analogisen asteikon arviointi: 0 = ei pahoinvointia, 100 = pahoinvointi niin huono kuin se voi olla. |
||
Uudelleenkäsittely
Yhden haaran tutkimuksissa 148 potilasta, jotka saivat syklofosfamidipohjaista kemoterapiaa, hoidettiin uudelleen ZOFRAN 8 mg th ree kertaa päivässä seuraavan kemoterapian aikana yhteensä 396 uudelleenhoitokurssia. Uudelleenhoitokursseista ei ilmennyt oksentelujaksoja 314: ssä (79%), ja 43: ssa (11%) uudelleenhoitokursseista esiintyi vain 1-2 oksentelujaksoa.
Pediatriset tutkimukset
Kolme avointa, yhden haaran, Yhdysvaltojen ulkopuolista tutkimusta on tehty 182 4–18-vuotiaalla syöpäpotilaalla, joille annettiin erilaisia sisplatiini- tai ei-sisplatiinihoitoja. ZOFRAN-injektion aloitusannos oli 0,04–0,87 mg / kg (kokonaisannos 2,16–12 mg), jota seurasi suun kautta annettavien ZOFRAN-annosten vaihtelu 4-24 mg päivässä 3 päivän ajan. Näissä tutkimuksissa 58 prosentilla 170 arvioitavasta potilaasta oli täydellinen vaste (ei oksentelujaksoja) ensimmäisenä päivänä. Kahdessa tutkimuksessa alle 12-vuotiaiden potilaiden vasteprosentit 4 mg: n ZOFRAN-hoitoon kolme kertaa päivässä olivat samanlaisia kuin ZOFRAN mg kolme kertaa päivässä 12-18-vuotiailla potilailla. Näiden lapsipotilaiden oksentelun ehkäisy oli olennaisesti sama kuin aikuisilla.
Säteilyn aiheuttama pahoinvointi ja oksentelu
Kokonaisvalmisteen säteily
Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa, kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, johon osallistui 20 potilasta, 8 mg ZOFRANia 1,5 tuntia ennen kutakin sädehoidon jaetta 4 päivän ajan, oli merkittävästi tehokkaampi kuin lumelääke kehon kokonaissäteilytyksen aiheuttaman oksentelun estämisessä. Kehon kokonaissäteilytys koostui 11 fraktiosta (120 cGy / fraktio) 4 päivän aikana yhteensä 1 320 cGy. Potilaat saivat 3 jaetta 3 päivän ajan, sitten 2 jaetta päivänä 4.
Yksi suuriannoksinen sädehoito
Aktiivisesti kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa 105 potilaalla, jotka saivat kerta-annosta suuriannoksisella sädehoidolla (800–1000 cGy) yli 80 cm2: n suuruisella tai yhtä suurella vatsan etu- tai takakentän alueella, ZOFRAN oli merkittävästi tehokkaampi kuin metoklopramidi oksentelun täydellisessä hallinnassa (0 oksentelujaksoa). Potilaat saivat ensimmäisen ZOFRAN-annoksen (8 mg) tai metoklopramidin (10 mg) 1-2 tuntia ennen sädehoitoa. Jos sädehoitoa annettiin aamulla, 8 mg ZOFRANia tai 10 mg metoklopramidia annettiin myöhään iltapäivällä ja toistettiin uudelleen ennen nukkumaanmenoa. Jos sädehoitoa annettiin iltapäivällä, potilaat ottivat 8 mg ZOFRANia tai 10 mg metoklopramidia vain kerran ennen nukkumaanmenoa. Potilaat jatkoivat suun kautta otettavien lääkkeiden annostusta kolme kertaa päivässä 3 päivän ajan.
Päivittäinen fraktioitu sädehoito
Aktiivisesti kontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa, johon osallistui 135 potilasta, jotka saivat 1–4 – viikoittainen fraktioidun sädehoidon (180 cGy-annosta) kentän koko, jonka vatsa on vähintään 100 cm2, ZOFRAN oli merkittävästi tehokkaampi kuin proklooriperatsiini oksentelun täydellisessä hallinnassa (0 oksentelujaksoa). Potilaat saivat ensimmäisen ZOFRAN-annoksen (8 mg) tai proklorperatsiinin (10 mg) 1-2 tuntia ennen ensimmäistä päivittäistä sädehoitofraktiota ja seuraavat 8 mg: n annokset noin joka 8. tunti jokaisena sädehoidon päivänä.
Leikkauksen jälkeinen pahoinvointi ja oksentelu
Kahdessa lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa tutkimuksessa (yksi suoritettiin Yhdysvalloissa ja toinen Yhdysvaltojen ulkopuolella) 865 naisella, joille tehdään leikkaus sairaalassa, ZOFRAN 16 mg yhtenä annoksena tai lumelääkettä annettiin tunti ennen yleisen tasapainotetun anestesian (barbituraatti, opioidi, typpioksidi, hermo-lihassairaus ja isofluraani tai enfluraani) antoa, ZOFRAN-tabletit estivät postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun huomattavasti tehokkaammin kuin lumelääke.
Miehillä ei ole tehty kokeita.