Neurofibromatose Typ 1 (NF1) und Typ 2 (NF2) sind vererbte neurokutane Erkrankungen als autosomal dominante genetische Syndrome. Die autosomal dominante genetische Übertragung zeigt an, dass eine Kopie des veränderten Gens für die phänotypische Expression erforderlich ist. Autosomal-dominante Syndrome sind durch eine hohe Mutationsänderungsrate gekennzeichnet, die zum ersten Mal bei einem Individuum auftritt. NF1 und NF2 unterscheiden sich hinsichtlich ihres Alters des klinischen Beginns, klinischer Manifestationen, Genorte und Genproteinprodukte; In beiden Fällen spielen die veränderten Genprodukte jedoch eine wichtige Rolle bei der Dysregulation der Tumorsuppression. Dieser Artikel konzentriert sich auf die Genetik von NF1 und NF2.
Neurofibromatose Typ 1
Neurofibromatose Typ 1 (NF1), auch bekannt als periphere Neurofibromatose oder von Recklinghausen-Krankheit, ist ein autosomal dominantes Gen Zustand, der durch eine Mutation oder Deletion des NF1-Gens verursacht wird. Es ist nur eine Kopie eines mutierten oder deletierten NF1-Gens erforderlich, um eine Person zu beeinflussen. Nachkommen einer betroffenen Person haben ein 50% iges Risiko, das veränderte NF1-Gen zu erben. Der Phänotyp von Personen mit NF1 ist jedoch selbst bei genetisch verwandten Familienmitgliedern sehr unterschiedlich.
Das NF1-Genprodukt ist ein zytoplasmatisches Protein namens Neurofibromin 1, das in vielen verschiedenen Geweben verschiedene Funktionen zu haben scheint. Obwohl nicht alle funktionellen Aspekte von Neurofibromin 1 bekannt sind, aktiviert es die ras-GTPase. Ras-GTPase gehört zu einer Familie verwandter Proteine, die universell in Zellen exprimiert werden und an der zellulären Signalübertragung beteiligt sind. Ein Kaskadeneffekt tritt auf, wenn die ras-GTPase durch eingehende Signale „eingeschaltet“ wird, was zur Aktivierung anderer Proteine führt, die wiederum Gene aktivieren, die für das Zellwachstum und die Zelldifferenzierung verantwortlich sind.
Mutationen in ras-Genen können eine dauerhafte Aktivierung von ras-Proteinen verursachen. Trotz des Fehlens programmierter eingehender Signale tritt eine unbeabsichtigte und überaktive Signalübertragung in den Zellen auf. Folglich führt eine überaktive ras-GTPase-Signalübertragung zum Tumorwachstum. Die Neurofibromin 1 / ras-GTPase-Verbindung spielt eine Rolle bei der Kontrolle der Zellproliferation und der Unterdrückung des Zellwachstums.
Der NF1-Phänotyp resultiert aus Mutationen mit Funktionsverlust des NF1-Gens und daher aus dem Fehlen von Neurofibromin 1. Diese genetische Mutation ist angeboren und klinische Symptome treten früh im Leben auf und halten über viele Jahre an.
Das NF1-Gen befindet sich zytogenetisch auf dem langen (q) Arm von Chromosom 17 in Bande 11.2 (17q11.2) Über 1000 pathogene allelische Varianten von th Das Gen wurde identifiziert. Von diesen Varianten sind viele familienspezifisch. Mutationen, die im NF1-Gen beobachtet wurden, umfassen Stoppmutationen, Aminosäuresubstitutionen, Insertionen, Deletionen (teilweise oder vollständig) und grobe chromosomale Umlagerungen. Die meisten Varianten beinhalten eine beträchtliche Verkürzung von Neurofibromin 1, häufig aufgrund einer Veränderung des Spleißens von Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA). Patienten mit NF1, die eine vollständige Deletion des NF1-Gens aufweisen (etwa 4 bis 5% der Personen mit NF1), scheinen einen schwereren Phänotyp zu entwickeln als Patienten mit einer partiellen Deletion des Gens.
De-novo-Mutationen verursachen bis zu 50% der neuartigen NF1-Fälle. Der NF1-Genort hat eine höhere spontane Mutationsrate als die meisten Genorte. Normalerweise enthalten Genorte Zehntausende von Basenpaaren; Das NF1-Gen hat einen sehr großen Ort (etwa 350.000 Basenpaare oder 350 Kilobasen), der für die beobachteten De-novo-Fälle verantwortlich sein kann.
Der NF1-Phänotyp ist hochgradig durchdringend (dh fast alle Personen mit einer NF1-Genmutation weisen einige phänotypische Merkmale des Syndroms auf). Ein breites Expressionsspektrum besteht auch bei Personen, bei denen NF1 diagnostiziert wurde (dh es gibt unterschiedliche Grade des klinischen Schweregrads, wobei Unterschiede sogar innerhalb derselben Familie festgestellt werden).
Angesichts der hohen Penetrante Natur von NF1: Personen mit einem veränderten NF1-Gen weisen möglicherweise einige klinische Merkmale dieses neurokutanen Syndroms auf und haben ein erhöhtes Risiko, gutartige und / oder bösartige Tumoren zu entwickeln. Gutartige Tumoren, die bei Personen mit NF1 beobachtet werden, umfassen kutane Neurofibrome, plexiforme Neurofibrome und Gliome des Sehnervs. Tumoren der peripheren Nervenscheide sind häufige maligne Neoplasien, die bei Patienten mit NFI auftreten und in 10% der Fälle auftreten.
Das Klonen von Genen hat die Entwicklung von Forschungsmodellen für Mäuse und Zebrafische mit NF1-Keimbahnmutationen ermöglicht. Diese gentechnische Leistung kann letztendlich das Wissen über die Pathogenese von NF1 verbessern und Behandlungen für die Krankheit generieren.
Eine „milde Neurofibromatose“, dh ein NF1-ähnliches Syndrom, das durch eine Mutation im SPRED1-Gen verursacht wird, wurde bei einer kleinen Gruppe von Personen berichtet.Das SPRED1-Gen befindet sich zytogenetisch am langen (q) Arm von Chromosom 15 (15q13.2). Personen mit diesem Syndrom haben kein NF1, sondern eine genetisch unterschiedliche Störung, das Legius-Syndrom. Etwa 5% der Patienten mit einem NF1-ähnlichen Phänotyp ohne identifizierte NF1-Genmutation haben das Legius-Syndrom.
Das SPRED1-Gen kodiert für das Spred-1-Protein. Dieses Genprodukt hilft bei der Regulierung des ras / MAPK-Signalwegs, der eine Rolle bei der Zellproliferation und -differenzierung, der Zellbewegung und der Apoptose (programmierter Zelltod) spielt. Da eine phänotypische Überlappung mit NF1 besteht, kann bei Patienten zunächst NF1 diagnostiziert werden, basierend auf den Hautbefunden, wie z. B. mehreren Café-au-lait-Flecken und axillären und / oder inguinalen Sommersprossen. Personen mit Legius-Syndrom entwickeln jedoch keine multiplen kutanen Neurofibrome oder optischen Gliome, da im Gegensatz zu NF1 bei diesem Syndrom keine tumorigenen Manifestationen vorliegen.
Eine Studie von Santoro et al. zeigte, dass der Polymorphismus rs35857561 in MRVI1 europäische Patienten mit NF1 anfällig für die Entwicklung eines Moyamoya-Syndroms machen kann. In der Studie wurde die gesamte Exomsequenzierung an zwei Familien mit europäischem Hintergrund (italienischer und deutscher Abstammung) durchgeführt, die ausgewählt wurden, weil bei Familienmitgliedern Moyamoya-kompliziertes NF1 diagnostiziert worden war. Ziel war es, mögliche genetische Modifikatoren unabhängig vom NF1-Locus zu identifizieren, die mit der Pathogenese des Moyamoya-Syndroms assoziiert sein können. Die Autoren stellten fest, dass die p.P186S-Substitution (rs35857561) in MRVI1 in beiden Familien mit dem Moyamoya-Syndrom getrennt war und möglicherweise ein genetischer Anfälligkeitsfaktor für das Syndrom ist.
Neurofibromatose Typ 2
Neurofibromatose Typ 2 (NF2), auch bilaterale akustische Neurofibromatose oder zentrale Neurofibromatose genannt, ist ein autosomal dominantes genetisches Syndrom, das durch eine Mutation verursacht wird in oder eine Deletion des NF2-Gens. Das NF2-Gen kodiert für das Zytoskelettprotein Neurofibromin 2 und befindet sich zytogenetisch am langen (q) Arm von Chromosom 22 in Bande 12.2 (22q12.2). Es ist nur eine Kopie eines mutierten NF2-Gens erforderlich, um ein Individuum zu beeinflussen. Wie bei NF1 haben Nachkommen eines Individuums mit NF2 ein 50% iges Risiko, das veränderte Gen zu erben. Eine De-novo-Mutation tritt bei etwa 50% der Personen mit NF2 auf; In 25-30% dieser De-novo-Fälle tritt ein somatischer Mosaikismus auf.
NF2 ist durch vestibuläre Schwannome (auch Akustikusneurinome genannt) gekennzeichnet, bei denen es sich um gutartige, langsam wachsende Tumoren des achten Hirnnervs handelt. Meningeome, Ependymome und Schwannome anderer Schädel- und peripherer Nerven treten ebenfalls auf. Maligne Astrozytome sind sehr selten, wurden jedoch berichtet. NF2 wird als Erkrankung bei Erwachsenen angesehen, da das Alter bei Auftreten der Symptome zwischen 18 und 24 Jahren liegt. Das Auftreten von Anzeichen bei jungen Menschen mit NF2 kann Trübungen und / oder Katarakte der hinteren subkapsulären Linse umfassen. Mit 30 Jahren entwickeln jedoch fast alle Personen mit NF2 bilaterale vestibuläre Schwannome.
Vollständige Penetranz und variabler Ausdruck kennzeichnen NF2. Tumorgröße, -ort und -zahl unterscheiden sich zwischen den betroffenen Personen. Obwohl diese Tumoren gutartig sind, verursachen ihre anatomische Lage und Vielfalt eine signifikante Morbidität und frühe Mortalität; Die durchschnittliche Lebenserwartung von Personen mit NF2 beträgt 36 Jahre.
Neurofibromin 2 wird auch als Merlin (Moesin-Ezrin-Radixin-ähnliches Protein) bezeichnet, um seine Ähnlichkeit mit zytoskelettal assoziierten Proteinen zu kennzeichnen. Der Name Schwannomin wurde ebenfalls vorgeschlagen, um die Rolle von Neurofibromin 2 bei der Verhinderung der Schwannombildung zu erkennen. Merlin ist essentiell für die Regulation der kontaktabhängigen Hemmung der Zellproliferation. Es wirkt an der Zell-Zell-Adhäsionsschnittstelle, bei der Transmembransignalisierung und im Aktin-Zytoskelett. Merlin ist auch ein Tumorsuppressorprotein. Es wird überwiegend in Neuronen, Schwannschen Zellen, Oligodendrozyten und Leukozyten exprimiert.
Ungefähr 90% der NF2-Genmutationen führen zu einem kompromittierten Proteinprodukt. In dieser Situation kann nicht funktionierendes Merlin das Tumorwachstum nicht verhindern, wodurch sich Zellen, insbesondere Schwann-Zellen, schnell und unkontrolliert vermehren können. Daher ist es verständlich, dass vestibuläre Schwannome die häufigsten gutartigen Tumoren sind, die bei Personen mit NF2 diagnostiziert werden.
Eine Studie von Pemov et al. zeigte, dass bei NF2 die Initiierung von spinalen und kranialen Meningeomen hauptsächlich oder möglicherweise ausschließlich durch die somatische Inaktivierung des NF2-Gens und diese Akkumulation gesteuert wird von Kopienzahlvarianten anstelle von Punktmutationen führt wahrscheinlich zum Fortschreiten dieser Tumoren.
NF2 ist eine klinische Diagnose. Bei betroffenen Patienten mit einer positiven Familienanamnese kann die Mutation im NF2-Gen durch Sequenzanalyse oder Mutationsscanning sowie durch Duplikations- / Deletionstests gefunden werden.Pränatale Tests können in Schwangerschaften durchgeführt werden, in denen das Risiko für NF2 bei den Nachkommen erhöht ist, wenn die familienspezifische Mutation, die die Krankheit verursacht, bekannt ist oder wenn eine Verknüpfungsanalyse bei genetisch verwandten Familienmitgliedern durchgeführt wurde.