Diese Prägung könnte ein Merkmal der Säugetierentwicklung sein, wurde in Züchtungsexperimenten an Mäusen mit reziproken chromosomalen Translokationen vorgeschlagen. Kerntransplantationsexperimente an Mauszygoten in den frühen 1980er Jahren bestätigten, dass eine normale Entwicklung den Beitrag sowohl des mütterlichen als auch des väterlichen Genoms erfordert. Die überwiegende Mehrheit der Mausembryonen, die aus der Parthenogenese (Parthenogenone genannt, mit zwei Genomen von Mutter oder Ei) und der Androgenese (Androgenone genannt, mit zwei Genomen von Vater oder Sperma) stammen, sterben im oder vor dem Stadium der Blastozyste / Implantation. In den seltenen Fällen, in denen sie sich nach der Implantation entwickeln, zeigen gynogenetische Embryonen eine bessere Embryonalentwicklung im Vergleich zur Plazentaentwicklung, während bei Androgenonen das Gegenteil der Fall ist. Für letztere wurden jedoch nur wenige beschrieben (in einer Veröffentlichung von 1984).
Bei Säugetieren gibt es aufgrund eingeprägter Gene keine natürlich vorkommenden Fälle von Parthenogenese. Im Jahr 2004 führte die experimentelle Manipulation eines väterlichen Methylierungsabdrucks, der das Igf2-Gen kontrolliert, durch japanische Forscher zur Geburt einer Maus (Kaguya) mit zwei mütterlichen Chromosomensätzen, obwohl es sich nicht um ein echtes Parthenogenon handelt, da Zellen von zwei verschiedenen Frauen stammen Mäuse wurden verwendet. Den Forschern gelang es, ein Ei eines unreifen Elternteils zu verwenden, wodurch die mütterliche Prägung verringert und es modifiziert wurde, um das Gen Igf2 zu exprimieren, das normalerweise nur durch die väterliche Kopie des Gens exprimiert wird. Parthenogenetisch / gynogenetische Embryonen haben das doppelte normale Expressionsniveau von maternal abgeleiteten Genen und keine Expression paternal exprimierter Gene, während das Gegenteil für androgenetische Embryonen gilt. Es ist jetzt bekannt, dass es bei Menschen und Mäusen mindestens 80 geprägte Gene gibt, von denen viele am Wachstum und der Entwicklung von Embryonen und Plazenta beteiligt sind. Hybride Nachkommen zweier Arten können aufgrund der neuartigen Kombination von geprägten Genen ein ungewöhnliches Wachstum aufweisen.
Verschiedene Methoden wurden verwendet, um geprägte Gene zu identifizieren. Bei Schweinen haben Bischoff et al. verglichen Transkriptionsprofile unter Verwendung von DNA-Mikroarrays, um differentiell exprimierte Gene zwischen Parthenoten (2 mütterliche Genome) und Kontrollfeten (1 mütterliches, 1 väterliches Genom) zu untersuchen. Eine faszinierende Studie, die das Transkriptom von Gehirngeweben von Mäusen untersuchte, ergab über 1300 geprägte Genorte (ungefähr 10-fach mehr als zuvor berichtet) durch RNA-Sequenzierung von F1-Hybriden, die aus wechselseitigen Kreuzungen resultierten. Das Ergebnis wurde jedoch von anderen in Frage gestellt, die behaupteten, dies sei eine Überschätzung um eine Größenordnung aufgrund fehlerhafter statistischer Analysen.
Bei domestizierten Nutztieren haben Einzelnukleotidpolymorphismen in geprägten Genen das Wachstum und die Entwicklung des Fötus beeinflusst Es wurde gezeigt, dass es mit wirtschaftlich wichtigen Produktionsmerkmalen bei Rindern, Schafen und Schweinen zusammenhängt.
Genetische Kartierung geprägter GeneEdit
Gleichzeitig mit der Erzeugung der diskutierten gynogenetischen und androgenetischen Embryonen oben wurden auch Mausembryonen erzeugt, die nur kleine Regionen enthielten, die entweder aus einer väterlichen oder einer mütterlichen Quelle stammten. Die Erzeugung einer Reihe solcher uniparentaler Störungen, die zusammen das gesamte Genom umfassen, ermöglichte die Erstellung einer Prägekarte. Diejenigen Regionen, die, wenn sie von einem einzelnen Elternteil geerbt werden, zu einem erkennbaren Phänotyp führen, enthalten geprägte Gene. Weitere Untersuchungen zeigten, dass in diesen Regionen häufig zahlreiche eingeprägte Gene vorhanden waren. Rund 80% der geprägten Gene befinden sich in Clustern wie diesen, die als geprägte Domänen bezeichnet werden, was auf ein Maß an koordinierter Kontrolle hindeutet. In jüngerer Zeit haben genomweite Screenings zur Identifizierung geprägter Gene die differentielle Expression von mRNAs von Kontrollfeten und parthenogenetischen oder androgenetischen Feten verwendet, die mit Genexpressionsprofil-Microarrays, allelspezifischer Genexpression unter Verwendung von SNP-Genotypisierungs-Microarrays, Transkriptomsequenzierung und in Silico-Vorhersage-Pipelines hybridisiert wurden
DruckmechanismenBearbeiten
Das Drucken ist ein dynamischer Prozess. Es muss möglich sein, Abdrücke durch jede Generation zu löschen und wiederherzustellen, damit Gene, die bei einem Erwachsenen eingeprägt sind, weiterhin in den Nachkommen dieses Erwachsenen exprimiert werden können. (Zum Beispiel werden die mütterlichen Gene, die die Insulinproduktion steuern, in a eingeprägt männlich, wird aber in jedem der Nachkommen des Mannes exprimiert, die diese Gene erben.) Die Art des Abdrucks muss daher eher epigenetisch als von der DNA-Sequenz abhängig sein. In Keimbahnzellen wird der Abdruck gelöscht und dann entsprechend dem Geschlecht des Individuums wiederhergestellt, d. H. In den sich entwickelnden Spermien (während der Spermatogenese) wird ein väterlicher Abdruck hergestellt, während in sich entwickelnden Eizellen (Oogenese) ein mütterlicher Abdruck hergestellt wird. Dieser Prozess des Löschens und Neuprogrammierens ist notwendig, damit der Status der Keimzellenprägung für das Geschlecht des Individuums relevant ist.Sowohl bei Pflanzen als auch bei Säugetieren gibt es zwei Hauptmechanismen, die bei der Herstellung des Abdrucks eine Rolle spielen. Dies sind DNA-Methylierung und Histonmodifikationen.
Kürzlich hat eine neue Studie einen neuartigen vererbbaren Prägungsmechanismus beim Menschen vorgeschlagen, der spezifisch für Plazentagewebe ist und unabhängig von der DNA-Methylierung ist (der Haupt- und klassische Mechanismus für genomische Prägung). Dies wurde beim Menschen beobachtet, jedoch nicht bei Mäusen, was auf eine Entwicklung nach der evolutionären Divergenz von Menschen und Mäusen hinweist, ~ 80 Mya. Unter den hypothetischen Erklärungen für dieses neue Phänomen wurden zwei mögliche Mechanismen vorgeschlagen: entweder eine Histonmodifikation, die das Prägen an neuartigen plazentaspezifischen geprägten Loci verleiht, oder alternativ eine Rekrutierung von DNMTs an diesen Loci durch einen spezifischen und unbekannten Transkriptionsfaktor, der dies tun würde während der frühen Trophoblastendifferenzierung exprimiert werden.
RegulationEdit
Die Gruppierung geprägter Gene innerhalb von Clustern ermöglicht es ihnen, gemeinsame regulatorische Elemente wie nicht-kodierende RNAs und differentiell methylierte Regionen (DMRs) zu teilen. . Wenn diese regulatorischen Elemente das Abdrucken eines oder mehrerer Gene steuern, werden sie als Abdruckkontrollregionen (ICR) bezeichnet. Es wurde gezeigt, dass die Expression nichtkodierender RNAs wie Antisense-Igf2r-RNA (Luft) auf Mauschromosom 17 und KCNQ1OT1 auf menschlichem Chromosom 11p15.5 für die Prägung von Genen in ihren entsprechenden Regionen wesentlich ist.
Differenziell methylierte Regionen sind im Allgemeinen DNA-Segmente, die reich an Cytosin und Guanin-Nucleotiden sind, wobei die Cytosin-Nucleotide auf einer Kopie methyliert sind, auf der anderen jedoch nicht. Entgegen der Erwartung bedeutet Methylierung nicht unbedingt eine Stummschaltung. Stattdessen hängt der Effekt der Methylierung vom Standardzustand der Region ab.
Funktionen der geprägten GeneEdit
Die Kontrolle der Expression spezifischer Gene durch genomische Prägung ist nur bei Säugetieren (Plazenta) möglich Säugetiere und Beuteltiere) und Blütenpflanzen. Bei Mealybugs (Gattung: Pseudococcus) wurde über die Prägung ganzer Chromosomen berichtet. und eine Pilzmücke (Sciara). Es wurde auch festgestellt, dass die Inaktivierung von X-Chromosomen in den extraembryonalen Geweben von Mäusen und allen Geweben in Beuteltieren auf geprägte Weise erfolgt, wobei immer das väterliche X-Chromosom zum Schweigen gebracht wird.
The Es wurde festgestellt, dass die Mehrheit der geprägten Gene in Säugetieren eine Rolle bei der Kontrolle des embryonalen Wachstums und der Entwicklung spielt, einschließlich der Entwicklung der Plazenta. Andere geprägte Gene sind an der postnatalen Entwicklung beteiligt, wobei die Rolle das Saugen und den Stoffwechsel beeinflusst.
Hypothesen zu den Ursprüngen des PrägensEdit
Eine weithin akzeptierte Hypothese für die Entwicklung des genomischen Prägens ist die „elterliche Konflikthypothese“. Diese Hypothese, die auch als Verwandtschaftstheorie des genomischen Prägens bekannt ist, besagt, dass die Ungleichheit zwischen den Genomen der Eltern aufgrund des Prägens auf die unterschiedlichen Interessen jedes Elternteils hinsichtlich der evolutionären Fitness seiner Gene zurückzuführen ist. Die Gene des Vaters, die für das Prägen kodieren, gewinnen durch den Erfolg der Nachkommen auf Kosten der Mutter an Fitness. Die evolutionäre Notwendigkeit der Mutter besteht häufig darin, Ressourcen für ihr eigenes Überleben zu schonen und aktuelle und nachfolgende Würfe ausreichend mit Nahrung zu versorgen . Dementsprechend neigen paternal exprimierte Gene dazu, das Wachstum zu fördern, während maternal exprimierte Gene dazu neigen, das Wachstum zu begrenzen. Zur Unterstützung dieser Hypothese wurde bei allen Säugetieren der Plazenta ein genomischer Abdruck gefunden, bei dem der Ressourcenverbrauch der Nachkommen nach der Befruchtung auf Kosten der Mutter hoch ist. obwohl es auch bei oviparen Vögeln gefunden wurde, bei denen nach der Befruchtung relativ wenig Ressourcen übertragen werden und daher weniger elterliche Konflikte auftreten. Eine kleine Anzahl geprägter Gene entwickelt sich unter positiver darwinistischer Selektion schnell, möglicherweise aufgrund der antagonistischen Koevolution. Die Mehrzahl der geprägten Gene weist ein hohes Maß an Mikro-Syntenie-Konservierung auf und hat nur sehr wenige Duplikationen in Plazenta-Säugetierlinien erfahren.
Unser Verständnis der molekularen Mechanismen hinter dem genomischen Prägen zeigt jedoch, dass es das mütterliche Genom ist kontrolliert einen Großteil des Abdrucks sowohl seiner eigenen als auch der väterlich abgeleiteten Gene in der Zygote, was es schwierig macht zu erklären, warum die mütterlichen Gene ihre Dominanz angesichts der Konflikthypothese bereitwillig auf die der väterlich abgeleiteten Gene abgeben würden.
Eine andere vorgeschlagene Hypothese ist, dass einige eingeprägte Gene koadaptiv wirken, um sowohl die Entwicklung des Fötus als auch die Versorgung der Mütter mit Nahrung und Pflege zu verbessern. Darin wird eine Untergruppe paternal exprimierter Gene sowohl in der Plazenta als auch im Hypothalamus der Mutter coexprimiert. Dies würde durch selektiven Druck durch Eltern-Kind-Koadaption zur Verbesserung des Überlebens des Kindes zustande kommen. Paternal exprimiertes 3 (PEG3) ist ein Gen. für die diese Hypothese gelten kann.
Andere haben ihre Untersuchung der Ursprünge des genomischen Abdrucks von einer anderen Seite aus angegangen und argumentiert, dass die natürliche Selektion eher auf der Rolle epigenetischer Markierungen als Maschinerie für die Erkennung homologer Chromosomen während der Meiose als auf ihrer Rolle in beruht differentieller Ausdruck. Dieses Argument konzentriert sich auf die Existenz epigenetischer Effekte auf Chromosomen, die die Genexpression nicht direkt beeinflussen, sondern davon abhängen, von welchem Elternteil das Chromosom stammt. Diese Gruppe epigenetischer Veränderungen, die vom Ursprungselternteil des Chromosoms abhängen (einschließlich derjenigen, die die Genexpression beeinflussen, und derjenigen, die dies nicht tun), werden als elterliche Ursprungseffekte bezeichnet und umfassen Phänomene wie die väterliche X-Inaktivierung in den Beuteltieren, nicht zufälliges elterliches Chromatid Verteilung in den Farnen und sogar Wechsel des Paarungstyps in Hefen. Diese Vielfalt an Organismen, die Auswirkungen auf den elterlichen Ursprung haben, hat Theoretiker veranlasst, den evolutionären Ursprung des genomischen Abdrucks vor über einer Milliarde Jahren vor den letzten gemeinsamen Vorfahren von Pflanzen und Tieren zu stellen / p>
Die natürliche Selektion für die genomische Prägung erfordert eine genetische Variation in einer Population. Eine Hypothese für den Ursprung dieser genetischen Variation besagt, dass das Wirtsabwehrsystem, das für die Stummschaltung fremder DNA-Elemente wie Gene viralen Ursprungs verantwortlich ist, fälschlicherweise zum Schweigen gebracht wurde Gene, deren Stummschaltung sich als vorteilhaft für den Organismus herausstellte. Es scheint eine Überrepräsentation von retrotransponierten Genen zu geben. das heißt, Gene, die von Viren unter eingeprägten Genen in das Genom eingefügt werden. Es wurde auch postuliert, dass das retrotransponierte Gen, wenn es in der Nähe eines anderen geprägten Gens inseriert wird, möglicherweise nur diesen Abdruck erhält