Die klassische Globoidzell-Leukodystrophie (Krabbe-Krankheit) wird durch genetische Defekte in einem lysosomalen Enzym, Galactosylceramidase, verursacht. Es ist neben der metachromatischen Leukodystrophie eine der beiden klassischen genetischen Leukodystrophien. Die Art der Vererbung ist autosomal rezessiv. Typischerweise tritt die Krankheit bei Säuglingen auf und verläuft schnell tödlich, es gibt jedoch auch seltenere Formen mit spätem Auftreten. Klinische Manifestationen sind ausschließlich neurologisch mit deutlichen Anzeichen der weißen Substanz. Die Pathologie ist einzigartig und besteht aus einem schnellen und nahezu vollständigen Verschwinden von Myelin und myelinbildenden Zellen – den Oligodendrozyten im Zentralnervensystem und den Schwannschen Zellen im peripheren Nervensystem, reaktiver astroytischer Gliose und Infiltration des Einzigartigen und Häufigen mehrkernige Makrophagen („globoide Zellen“), die stark periodische Säure-Schiff (PAS) -positive Materialien enthalten. Ein normalerweise unbedeutender, aber stark zytotoxischer Metabolit, Galactosylsphingosin (Psychosin), ist ebenfalls ein Substrat der Galactosylceramidase und spielt eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese. Das Galactosylceramidase-Gen wurde kloniert und eine große Anzahl von krankheitsverursachenden Mutationen identifiziert. Ein äquivalenter genetischer Galactosylceramidase-Mangel tritt bei mehreren Säugetierarten wie Maus, Hund und Affe auf. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein Mangel an einem der Sphingolipid-Aktivatorproteine, Saposin A, zumindest bei der Maus eine spät einsetzende, langsam fortschreitende Leukodystrophie der globoiden Zellen verursacht, mit allen phänotypischen Folgen eines beeinträchtigten Abbaus von Galactosylceramidase-Substraten. Eine Leukodystrophie der menschlichen Globoidzellen aufgrund eines Saposin-A-Mangels kann erwartet werden und sollte bei menschlichen Patienten mit einer spät einsetzenden Leukodystrophie mit normaler Galactosylceramidase-Aktivität vermutet werden, wenn andere Möglichkeiten ebenfalls ausgeschlossen sind. Der einzige ernsthafte Versuch, menschliche Patienten zu behandeln, ist die Knochenmarktransplantation, die eine signifikante Linderung der Symptome bewirken kann, insbesondere bei Patienten mit später einsetzender, langsamer fortschreitender Leukodystrophie der globoiden Zellen.
Leave a Reply