Inhalationsmittel werden von einer großen Anzahl von Menschen weltweit als Drogen des Missbrauchs eingesetzt. Diese Substanzen sind in zahlreichen kostengünstigen und legal erhältlichen kommerziellen Produkten (Verdünner, Benzin und Klebstoffe usw.) enthalten, die in Supermärkten, am Arbeitsplatz und online weit verbreitet sind (Ridenour et al., 2007). In den Vereinigten Staaten von Amerika gaben ungefähr 5,2% der Teenager an, mindestens einmal in ihrem Leben Inhalationsmittel konsumiert zu haben (Johnston et al., 2014). Die flüchtigen Verbindungen können durch verschiedene Verfahren inhaliert werden, die als „Schnüffeln“, „Schnauben“, „Schnauben“ und „Absacken“ bezeichnet werden. In der Regel beträgt die Inhalationsdauer einige Minuten (10–15 Minuten). Während dieses Zeitraums kann jedoch eine hohe Konzentration an Lösungsmitteln (über 6000 ppm) inhaliert werden, und diese Routine kann mehrmals täglich durchgeführt werden (Bowen et al., 2006).
Einatmen von Lösungsmitteln hat schädliche Auswirkungen auf das Gehirn, führt zu schweren systemischen Beeinträchtigungen und erhöht das Selbstmord- und Todesrisiko (Ridenour et al., 2007). Lösungsmittelmissbrauch kann zu neurologischen Störungen führen, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen, bipolaren Stimmungsstörungen und Sucht (Ridenour et al., 2007). Die langfristige Exposition gegenüber organischen Lösungsmitteln kann auch zu einer chronischen Enzephalopathie führen, die durch Anomalien der Gehirnstrukturen und kognitive Dysfunktion gekennzeichnet ist (Ramcharan et al., 2014).
Gewöhnlich führt kommerzieller Lösungsmittelmissbrauch zu einer Exposition gegenüber verschiedene flüchtige Substanzen wie Toluol, n-Hexan, Xylol und Benzol. Dies macht es schwierig, die neurotoxischen Wirkungen der einzelnen Bestandteile zu untersuchen (Ramcharan et al., 2014). Daher müssen Forscher die Auswirkungen jedes Lösungsmittels untersuchen, um ihre Rolle bei der Degeneration des Gehirns und bei neurologischen Beeinträchtigungen zu klären.
Cyclohexan ist eine flüchtige Substanz, die an einer kognitiven Verschlechterung beteiligt ist (Bespalov et al., 2003; Lammers) et al., 2009). Anfänglich wurde Cyclohexan aufgrund seiner fehlenden krebserzeugenden Wirkung und geringen Toxizität als sicherer Ersatz für Benzol und Toluol angesehen (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Cyclohexan ist jedoch ein stark lipophiles Molekül, das leicht durch Nervengewebe diffundieren und auf zahlreiche Hirnregionen abzielen kann (Abbildung 1). Die Wirkung der Inhalation von Cyclohexan auf das Nervensystem wurde erstmals bei Schuharbeitern untersucht. Nach einer 6-stündigen Exposition gegenüber geringen Mengen dieses Lösungsmittels entwickeln die Probanden eine Sehschwäche (Yasugi et al., 1994), Schläfrigkeit, Schwindel, Schwäche der Gliedmaßen, sensorische Störungen (Hypästhesie und Parästhesie) und motorische Dysfunktion des Medians, des Ulnars und des Mediums Peronealnerven (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Freiwillige, die einer moderaten Konzentration von Cyclohexan (250 ppm) ausgesetzt waren, berichteten über eine höhere Inzidenz von Kopfschmerzen, trockenem Hals und verbaler Gedächtnisstörung als Probanden, die sehr geringen Konzentrationen der Verbindung ausgesetzt waren (25 ppm; Lammers et al., 2009). In dieser Studie von Lammers et al. (2009) entsprachen die Cyclohexankonzentrationen typischen beruflichen Expositionsniveaus. Die Auswirkungen von Freizeitdosen von Cyclohexan (häufig über 6000 ppm) sind jedoch unbekannt. Die Identifizierung der Mindestkonzentration an Cyclohexan, die eine neurale Degeneration erzeugt, würde den Regulierungsbehörden helfen, Grenzen für die Konzentration dieses Lösungsmittels in im Handel erhältlichen Produkten festzulegen.
Abbildung 1. Verhaltens- und histologische Veränderungen nach Inhalation von Cyclohexan bei Menschen und Nagetieren.
Die klinischen Merkmale von Lösungsmittelmissbrauchern sind motorische Beeinträchtigungen, Euphorie, Erregbarkeit, Ataxie und Depression. Lösungsmittel wie Toluol und Trichlorethylen (TCE) zeigen zweiphasige Dosis-Wirkungs-Kurven, die durch motorische Erregung bei niedrigen Expositionsniveaus und motorische Beeinträchtigung, Sedierung und Anästhesie bei hohen Expositionsniveaus gekennzeichnet sind (Bowen et al., 2006). Interessanterweise wurde ein ähnlicher zweiphasiger Dosis-Wirkungs-Effekt bei Mäusen beschrieben, die Cyclohexan ausgesetzt waren, und ist mit neurohistologischen Veränderungen verbunden (Campos-Ordonez et al., 2015). Darüber hinaus führen diese flüchtigen Lösungsmittel zu dramatischen strukturellen Veränderungen im Gehirn, einschließlich einer Atrophie der Großhirnrinde, der weißen Substanz, des Corpus callosum, des Hippocampus, des Hirnstamms, des Kleinhirns, der Basalganglien, der roten Kerne und der Substantia nigra (Fan et al., 2014; Ramcharan) et al., 2014). Experimentelle Modelle der Exposition gegenüber Toluol, 1-Brompropan, TCE und Dichlormethan haben das Vorhandensein von Astrozytenreaktivität und eine mikrogliale Reaktion im Hippocampus, Kleinhirn und in der Großhirnrinde gezeigt. Die astrogliale Reaktion auf Hirnbeschwerden ist durch eine erhöhte Zellproliferation, Hypertrophie und erhöhte Expression von saurem Glia-Fibrillen-Protein gekennzeichnet (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).Im Vergleich dazu ist die Mikroglia-Reaktion durch dramatische morphologische Veränderungen gekennzeichnet, die einen Übergang zu einer Amöboidmorphologie und eine Verringerung der zellulären Prozesse umfassen (Gonzalez-Perez et al., 2012). Cyclohexan in für diese typischen Konzentrationen Die Verwendung durch Drogenkonsumenten in der Freizeit (9000 ppm) induziert auch eine Gliazellenantwort im Hippocampus (Campos-Ordonez et al., 2015). Die Astrozyten- und Mikroglia-Reaktionen können doppelte und gegensätzliche Auswirkungen auf das ZNS haben. Diese Zellen können neuroprotektiv sein, da sie mehrere neurotrophe Faktoren absondern und Toxine entfernen (Gonzalez-Perez et al., 2015). Diese Zellen können jedoch auch eine neurotoxische Wirkung ausüben, da sie entzündliche Zytokine absondern und Stickoxid und andere reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produzieren, die zu neuronalen Schäden und Zelltod führen (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Die molekularen Mechanismen, die den Veränderungen der Cytoarchitektur im Gehirn von Lösungsmittelkonsumenten zugrunde liegen, sind unklar. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab jedoch, dass Cyclohexan die Überexpression von AP-Endonuklease 1 (APE1) im Hippocampus fördert. Dieses Protein aktiviert die zelluläre Reaktion auf oxidativen Stress und reguliert die Transkription von Genen, die am neuronalen Überleben und der DNA-Reparatur beteiligt sind (Campos-Ordonez et al., 2015). Dies legt nahe, dass Cyclohexan das Redoxgleichgewicht in Zellen stört und die Fähigkeit des Gewebes beeinflusst, ROS zu entgiften. Die Akkumulation von ROS verursacht eine zelluläre Dysfunktion, indem Membranen, Lipide, Proteine, Mitochondrien und DNA beschädigt werden. Es sind jedoch zusätzliche Studien erforderlich, um die Rolle von ROS bei der Cyclohexan-induzierten Neurodegeneration zu klären.
Die zunehmende Verwendung von Cyclohexan als relativ sicherer Ersatz für Benzol oder Toluol in einer Vielzahl kommerzieller Produkte, einschließlich elektronischer Zigaretten, erfordert ein besseres Verständnis der biologischen Wirkungen dieses Lösungsmittels. Ein Einblick in die zellulären und molekularen Mechanismen der durch Cyclohexan induzierten neuralen Degeneration wird dazu beitragen, das potenzielle Risiko zu minimieren, das mit dem absichtlichen oder versehentlichen Einatmen dieser flüchtigen Verbindung verbunden ist.
Autorenbeiträge
TC: Arbeit Konzeption und Manuskripterstellung. OG: Arbeitskonzeption, Manuskripterstellung und Finanzierung.
Interessenkonflikterklärung
Die Autoren erklären, dass die Forschung ohne kommerzielle oder finanzielle Beziehungen durchgeführt wurde, die als solche ausgelegt werden könnten ein potenzieller Interessenkonflikt.
Danksagung
Wir möchten uns bei Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica und Aplicada (CONACYT 251132) für die Unterstützung bedanken.