ゾフラン

臨床薬理学

作用機序

オンダンセトロン選択的5-HT3受容体拮抗薬です。その作用機序は完全には特徴付けられていませんが、オンダンセトロンはドーパミン受容体拮抗薬ではありません。 5-HT3タイプのセロトニン受容体は、迷走神経終末の末梢と最後野の化学受容器引き金帯の中心の両方に存在します。オンダンセトロンの制吐作用が中枢、末梢、または両方の部位で媒介されるかどうかは定かではありません。しかし、細胞毒性化学療法は、小腸の腸クロム親和性細胞からのセロトニンの放出に関連しているようです。ヒトでは、シスプラチン投与後、発疹の発症と並行して、尿中5-ヒドロキシインドール酢酸（5-HIAA）の排泄が増加します。放出されたセロトニンは、5-HT3受容体を介して迷走神経求心性神経を刺激し、嘔吐反射を開始する可能性があります。

薬力学

健康な被験者では、0.15 mg / kgのオンダンセトロンの単回静脈内投与で食道運動性、胃運動性、食道括約筋圧の低下、または小腸通過時間への影響はありません。オンダンセトロンの複数日投与は、健康な被験者の結腸通過を遅らせることが示されています。オンダンセトロンは血漿プロラクチン濃度に影響を与えません。

心臓電気生理学

QTc間隔の延長は、二重盲検、単回静脈内投与、プラセボ、および陽性対照のクロスオーバー試験で研究されました。 58人の健康な被験者。ベースライン補正後のプラセボとのQTcFの最大平均（95％信頼上限）差は、32mgと8mgのオンダンセトロン注射の15分間の静脈内注入後にそれぞれ19.5（21.8）ミリ秒と5.6（7.4）ミリ秒でした。オンダンセトロン濃度とΔΔQTcFの間に有意な曝露反応関係が確認されました。確立された曝露反応関係を使用して、15分間にわたって静脈内注入された24 mgの平均予測（95％上限予測区間）ΔΔQTcFは14.0（16.3）ミリ秒でした。対照的に、同じモデルを使用して15分間かけて静脈内注入された16 mgの平均予測（95％上限予測区間）ΔΔQTcFは9.1（11.2）ミリ秒でした。この研究では、15分間にわたって注入された8 mgの用量は、QT間隔を臨床的に適切な程度まで延長しませんでした。

薬物動態

吸収

オンダンセトロンは胃腸管から吸収され、初回通過代謝を受けます。健康な被験者の平均バイオアベイラビリティは、8 mgの錠剤を1錠投与した後、約56％です。

オンダンセトロンの全身曝露は用量に比例して増加しません。 16 mg錠の曲線下面積（AUC）は、8 mg錠の用量から予測されたものより24％大きかった。これは、より高い経口投与量での初回通過代謝のいくらかの減少を反映している可能性があります。

食物効果

食物の存在によってバイオアベイラビリティもわずかに向上します。

分布

in vitroで測定したオンダンセトロンの血漿タンパク結合は、10〜500 ng / mLの濃度範囲で70％〜76％でした。循環薬物は赤血球にも分布します。

排泄

代謝と排泄

オンダンセトロンはヒトで広範囲に代謝され、放射性標識用量の約5％が回収されます。尿からの親化合物。代謝物は尿中に観察されます。主要な代謝経路は、インドール環のヒドロキシル化とそれに続くグルクロニドまたは硫酸抱合です。

オンダンセトロンは、CYP1A2、CYP2D6などのヒト肝チトクロームP-450酵素の基質であることがinvitro代謝研究で示されています。およびCYP3A4。オンダンセトロンの全体的な売上高に関しては、CYP3A4が支配的な役割を果たしました。オンダンセトロンを代謝できる代謝酵素は多様であるため、1つの酵素の阻害または喪失（CYP2D6遺伝子欠損など）は他の酵素によって補われ、オンダンセトロン除去の全体的な速度にほとんど変化がない可能性があります。

一部の非抱合代謝物には薬理活性がありますが、これらはオンダンセトロンの生物活性に大きく寄与する可能性のある濃度で血漿中には見られません。

特定の集団

年齢

老人性集団

75歳以上の患者では、若い被験者と比較して、クリアランスの減少と排泄半減期の増加が見られます。

性別

単回投与で投与されたオンダンセトロンの性質に性差が見られました。吸収の程度と速度は、男性よりも女性の方が大きいです。女性のクリアランスが遅く、見かけの分布容積が小さく（体重に合わせて調整）、絶対バイオアベイラビリティが高いため、血漿オンダンセトロン濃度が高くなりました。これらのより高い血漿濃度は、男性と女性の間の体重の違いによって部分的に説明されるかもしれません。これらの性関連の違いが臨床的に重要であったかどうかは不明です。より詳細な薬物動態情報は、表5および6に含まれています。

表5：ZOFRAN 8mg錠の単回投与後の男性および女性の健康な被験者の薬物動態

表6： ZOFRAN24mg錠の単回投与後の男性および女性の健康な被験者における薬物動態

腎機能障害

腎クリアランスはオンダンセトロンの総クリアランスに有意な影響を与えるとは予想されていません。全体のクリアランスの5％。ただし、オンダンセトロンの平均血漿クリアランスは、重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランスが30 mL / min未満）の患者では約50％減少しました。クリアランスの減少は変動的であり、半減期の増加と一致していませんでした。

肝機能障害

軽度から中等度の肝機能障害のある患者では、クリアランスが2分の1に減少します。平均半減期は健康な被験者の5.7時間と比較して11.6時間に増加します。重度の肝機能障害（チャイルドピュースコアが10以上）の患者では、クリアランスが2倍から3倍に減少し、見かけの分布容積が増加し、その結果、半減期が20時間に増加します。

薬物相互作用の研究

CYP3A4インデューサー

オンダンセトロンの除去は、チトクロームP-450インデューサーの影響を受ける可能性があります。 CYP3A4誘導剤、カルバマゼピン、またはフェニトインを慢性的に維持している16人のてんかん患者を対象とした薬物動態試験では、AUC、Cmax、およびオンダンセトロンのt½の低下が観察されました。これにより、オンダンセトロンのクリアランスが大幅に増加しました。ただし、この増加は臨床的に関連があるとは考えられていません。

化学療法剤

カルムスチン、エトポシド、およびシスプラチンは、オンダンセトロンの薬物動態に影響を与えません。

抗酸

抗酸剤の併用投与はオンダンセトロンの吸収を変化させません。

臨床研究

化学療法誘発性の悪心および嘔吐の予防

高度催吐性化学療法

2つの無作為化二重盲検単剤療法試験では、ゾフランの24 mgの単回経口投与は、催吐性の高い癌に関連する悪心および嘔吐の予防において、関連する過去のプラセボ対照よりも優れていました。 50mg / m2以上のシスプラチンを含む化学療法。ステロイド投与はこれらの臨床試験から除外されました。過去のプラセボ比較薬で50mg / m2以上のシスプラチン用量を投与された患者の90％以上が、制吐剤療法なしで嘔吐を経験しました。

最初の試験では、オンダンセトロンの経口投与量を比較しました。 50mg / m2以上のシスプラチンを含む化学療法レジメンを受けている357人の成人癌患者において、単回投与として24mg、2回投与で8時間ごとに8mg、および単回投与として32mg。化学療法の30分前に初回または単回投与を行った。オンダンセトロン24mgを1日1回投与したグループの患者の合計66％、オンダンセトロン8mgを1日2回投与したグループの55％、オンダンセトロン32mgを1日1回投与したグループの55％が完了しました有効性の主要エンドポイントである催吐エピソードがなく、レスキュー制吐薬がない24時間の試用期間。 3つの治療群のそれぞれは、過去のプラセボ対照よりも統計的に有意に優れていることが示されました。

同じ試験で、オンダンセトロンの24 mgの単回経口投与を受けた患者の56％は、 24時間の試験期間。経口オンダンセトロン8mgを1日2回投与したグループの患者の36％（P = 0.001）および経口オンダンセトロン32 mgを1日1回投与したグループの患者の50％と比較。催吐性の高い化学療法に伴う悪心および嘔吐の予防には、ゾフラン8mgを1日2回および32mgを1日1回の投与計画は推奨されません。

2番目の試験では、24mgの単回経口投与の有効性50mg / m2以上のシスプラチンを含む催吐性の高い癌化学療法に関連する悪心および嘔吐の予防に対するZOFRANの使用が確認されました。

中等度の催吐性化学療法

無作為化、プラセボ対照の二重盲検試験が、ドキソルビシンを含むシクロホスファミドベースの化学療法レジメンを受けている67人の患者を対象に米国で実施されました。 ZOFRANの最初の8mg投与は、化学療法開始の30分前に投与され、その後の投与は最初の投与の8時間後に行われ、その後、化学療法の完了後2日間、1日2回8mgのZOFRANが投与されました。

ZOFRANは、嘔吐の予防においてプラセボよりも有意に効果的でした。治療反応は、3日間の試験期間中の催吐エピソードの総数に基づいていました。この試験の結果は表7にまとめられています。

表7：催吐性エピソード-中等度の催吐性化学療法（ドキソルビシンを含むシクロホスファミドベースのレジメン）を受けている患者の治療反応

	ZOFRAN （n = 33）	プラセボ （n = 34）	P値
治療反応
0催吐性エピソード	20 （61％）	2（6％）	< 0.001
1〜2回の催吐性エピソード	6（18％）	8（24％）
2つ以上の催眠エピソード/撤回	7（21％）	24（71％）	< 0.001
催吐性エピソードの中央値	0.0	未定義
最初の催吐性エピソードまでの時間の中央値（時間）	未定義b	6.5
患者の少なくとも50％が離脱したか、2人以上であったため、中央値は未定義嘔吐エピソード。 b患者の少なくとも50％に嘔吐エピソードがなかったため、中央値は未定義です。

メトトレキサートまたはドキソルビシンのいずれかを含むシクロホスファミドベースの化学療法レジメンを受けている336人の患者を対象とした二重盲検の米国試験で、ゾフラン8mgを2回投与1日3回投与したゾフラン8mgと同じくらい効果的で、吐き気と嘔吐を予防しました。 ZOFRAN 8 mgを1日3回投与することは、中等度の催吐性化学療法の治療に推奨されるレジメンではありません。

治療反応は、3日間の試験期間中の催吐エピソードの総数に基づいていました。研究された投与計画とこの試験の結果の詳細については、表8を参照してください。

表8：催吐性エピソード–ZOFRAN錠を1日2回および3回投与した後の治療反応

	ZOFRANタブレット
	8 mg Twice Dailya （n = 165）	8 mg 1日3回 （n = 171）
治療応答
0催吐性エピソード	101（61％）	99（58％）
1-2催吐性エピソード	16（10％）	17（10％）
詳細2つ以上の催吐性エピソード/撤回	48（29％）	55（32％）
催吐性エピソード数の中央値	0.0	0.0
最初の催吐性エピソードまでの時間の中央値（h）	Undefinedc	未定義
吐き気スコアの中央値（0-100）d	6	6
a最初の8 -催吐性化学療法の開始の30分前にmg用量を投与し、その後、最初の投与の8時間後に8 mgを投与し、続いて化学療法の完了後2日間、1日2回8mgを投与しました。 b催吐性化学療法の開始の30分前に最初の8mgを投与し、その後、最初の投与の4時間後と8時間後に8 mgを投与し、続いて化学療法の完了後2日間1日3回8mgを投与しました。 。 c患者の少なくとも50％に催吐性エピソードがなかったため、中央値は未定義。 d視覚的アナログスケール評価：0 =吐き気なし、100 =可能な限りひどい吐き気。

再治療

単群試験では、シクロホスファミドベースの化学療法を受けている148人の患者がZOFRAN 8 mgthで再治療されました。その後の化学療法中に1日3回、合計396回の再治療コース。再治療コースの314（79％）で催吐エピソードは発生せず、再治療コースの43（11％）で1〜2の催吐エピソードのみが発生しました。

小児試験

さまざまなシスプラチンまたは非シスプラチンレジメンを投与された4〜18歳の癌患者182人を対象に、3つのオープンラベル、シングルアーム、非米国試験が実施されました。 ZOFRAN注射の初期用量は1kgあたり0.04から0.87mgの範囲であり（総用量は2.16mgから12mg）、その後、3日間毎日4から24mgの範囲のZOFRANの経口用量を投与しました。これらの試験では、170人の評価可能な患者の58％が1日目に完全奏効（催吐エピソードなし）を示しました。2つの試験では、12歳未満の患者におけるZOFRAN 4mgに対する1日3回の奏効率はZOFRAN8と同様でした。 12〜18歳の患者で1日3回mg。これらの小児患者の嘔吐の予防は、基本的に成人の場合と同じでした。

放射線誘発性の悪心および嘔吐

全身照射

20人の患者を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検試験で、8mgのZOFRAN放射線療法の各部分の1.5時間前に4日間投与すると、全身照射によって誘発される嘔吐の予防において、プラセボよりも有意に効果的でした。全身照射は、4日間で11画分（画分あたり120 cGy）で構成され、合計1,320cGyでした。患者は3日間3回の分割を受け、4日目に2回の分割を受けました。

単回高線量分割放射線療法

単回投与を受けた105人の患者を対象とした能動的対照二重盲検試験腹部までの80cm2以上の前部または後部領域サイズにわたる高線量放射線療法（800〜1,000 cGy）で、ZOFRANは、嘔吐の完全な制御（0回の催吐エピソード）に関してメトクロプラミドよりも有意に効果的でした。患者は、放射線療法の1〜2時間前に、ZOFRAN（8 mg）またはメトクロプラミド（10 mg）の初回投与を受けました。朝に放射線療法を行った場合、午後遅くに8mgのゾフランまたは10mgのメトクロプラミドを投与し、就寝前に再度繰り返しました。午後に放射線療法が行われた場合、患者は就寝前に一度だけ8mgのZOFRANまたは10mgのメトクロプラミドを服用しました。患者は、経口薬の投与を1日3回、3日間続けました。

毎日の分割放射線療法

1〜4人の患者135人を対象とした能動的対照二重盲検試験-腹部への100cm2以上のフィールドサイズにわたる分割放射線療法（180cGy線量）の1週間のコースで、ZOFRANは嘔吐の完全な制御（嘔吐エピソード0）に関してプロクロルペラジンよりも有意に効果的でした。患者は、最初の毎日の放射線療法画分の1〜2時間前に、ZOFRAN（8 mg）またはプロクロルペラジン（10 mg）の初回投与を受け、その後、放射線治療の各日に約8時間ごとに8mgの投与を受けました。

術後の悪心嘔吐

入院中の外科的処置を受けている865人の女性を対象とした2つのプラセボ対照二重盲検試験（1つは米国で、もう1つは米国外で実施）では、ZOFRAN 16mgを単回投与しました。または、一般的なバランスの取れた麻酔（バルビツレート、オピオイド、亜酸化窒素、神経筋遮断、および補足のイソフルランまたはエンフルラン）の導入の1時間前にプラセボを投与した場合、ZOFRAN錠剤は、術後の悪心嘔吐の予防においてプラセボよりも有意に効果的でした。

男性での試験は実施されていません。