微生物学

非特異的な自然免疫は、非特異的な侵入病原体を標的とする多面的な防御システムとして特徴付けることができますマナー。この章では、このシステムを構成する多数の防御を、物理的防御、化学的防御、および細胞防御の3つのカテゴリに分類しました。ただし、これらの防御は独立して機能するわけではなく、カテゴリが重複することが多いことを覚えておくことが重要です。表1に、この章で説明する非特定の防御の概要を示します。

物理的防御は、身体の最も基本的な形態の非特異的防御を提供します。それらには、皮膚や粘膜などの微生物に対する物理的障壁、および害や感染を引き起こす可能性のある身体の領域から微生物や破片を物理的に除去する機械的防御が含まれます。さらに、正常な微生物叢の微生物は、感染を引き起こすのに必要な栄養素や細胞結合部位を求めて病原体と競合するため、マイクロバイオームは病気に対する物理的保護の尺度を提供します。

物理的障壁

物理的な障壁は、微生物が感染しやすい組織に到達するのを防ぐ上で重要な役割を果たします。細胞レベルでは、バリアは、侵入者がより深い組織に侵入するのを防ぐために緊密に結合された細胞で構成されています。たとえば、血管を裏打ちする内皮細胞は細胞間結合が非常に緊密であり、微生物が血流にアクセスするのを妨げます。細胞結合は一般に、細胞外マトリックスまたは隣接する細胞からの相補的タンパク質と結合する可能性のある細胞膜タンパク質で構成されています。体のさまざまな部分の組織には、さまざまな種類の細胞結合があります。これらには、図1に示すように、タイトジャンクション、デスモソーム、ギャップジャンクションが含まれます。侵入する微生物は、プロテアーゼなどの酵素を使用してこれらの物質を化学的に分解しようとし、構造的損傷を引き起こして病原体の侵入点を作り出す可能性があります。

図1.ヒトの組織には複数の種類の細胞接合部があり、そのうちの3つをここに示します。タイトジャンクションは、2つの隣接するセルをリベットで留め、それらの間のスペースを介した材料交換を防止または制限します。デスモソームには、靴ひものように機能する中間径繊維があり、2つの細胞を結び付けて、小さな材料が結果として生じる空間を通過できるようにします。ギャップジャンクションは、信号を介した通信を可能にする2つのセル間のチャネルです。 （クレジット：Mariana Ruiz Villarealによる作業の変更）

スキンバリア

図2.クリックすると拡大画像が表示されます。人間の皮膚には、表皮、真皮、皮下脂肪の3つの層があり、体外の微生物とより深い組織との間に厚い障壁を提供します。表皮の表面にある死んだ皮膚細胞は絶えず流され、皮膚の表面にある微生物を運びます。 （クレジット：国立衛生研究所による作業の変更）

体の最も重要な物理的障壁の1つは、3層の密に詰まった細胞で構成される皮膚障壁です。薄い上層は表皮と呼ばれます。真皮と呼ばれる2番目の厚い層には、毛包、汗腺、神経、血管が含まれています。真皮と呼ばれる脂肪組織の層は真皮の下にあり、血管とリンパ管が含まれています（図2）。

皮膚の最上層である表皮は、ケラチンが詰まった細胞で構成されています。これらの死んだ細胞は、皮膚の表面にタンパク質で満たされた細胞殻の密に接続された高密度の層として残ります。ケラチンは、皮膚の表面を機械的に丈夫にし、細菌の酵素による分解に耐性を持たせます。皮膚の表面にある脂肪酸は、乾燥した塩辛い酸性の環境を作り出し、一部の微生物の増殖を抑制し、細菌の酵素による分解に対して非常に耐性があります。さらに、表皮の死んだ細胞は、それらに付着している可能性のある微生物とともに、頻繁に流されます。脱落した皮膚細胞は継続的に下から新しい細胞に置き換えられ、同じ方法ですぐに脱落する新しいバリアを提供します。

皮膚バリアが損なわれたり壊れたりすると、感染が発生する可能性があります。傷は日和見病原体の侵入口として機能し、傷の周囲の皮膚組織に感染し、より深い組織に広がる可能性があります。

すべてのバラにはとげがあります

南カリフォルニアの庭師であるマイクは、最近、左前腕に小さな赤い隆起があることに気づきました。当初、彼はそれについてあまり考えていませんでしたが、すぐに大きくなり、その後潰瘍化（開放）し、前腕の大部分に広がる痛みを伴う病変になりました（図3）。彼は緊急医療施設に行き、そこで医師が彼の職業について尋ねました。彼が造園家であると言ったとき、医師はすぐにスポロトリコーシスの症例を疑った。スポロトリコーシスは、造園家や園芸愛好家を苦しめることが多いため、バラ園芸家病として知られる真菌感染症の一種である。

図3.バラ園芸家の病気は、真菌Sporothrixschenkiiがとげなどの小さな切り傷で皮膚を破ったときに発生する可能性があります。 （クレジット左：Elisa Selfによる作業の変更、クレジット右：疾病管理予防センターによる作業の変更）

ほとんどの条件下で、真菌は健康な人に皮膚感染症を引き起こすことはありません。菌糸は菌糸として知られるフィラメントを成長させますが、これは特に侵襲性ではなく、皮膚や粘膜の物理的障壁によって簡単に寄せ付けないようにすることができます。ただし、とげによって引き起こされるような皮膚の小さな傷は、土壌に生息する真菌であり、バラ園芸家の病気の原因物質であるSporothrixschenkiiなどの日和見病原体の開口部を提供する可能性があります。 S. schenkiiは、皮膚のバリアを破ると、皮膚や下層組織に感染し、マイクのような潰瘍性病変を引き起こす可能性があります。さらに複雑なことに、他の病原体が感染組織に入り、二次的な細菌感染を引き起こす可能性があります。

幸いなことに、バラ園芸家の病気は治療可能です。マイクの医師は、二次的な細菌感染と戦うためのいくつかの抗真菌薬と抗生物質のコースの処方箋を彼に書きました。彼の病変は最終的に治癒し、マイクは手袋と保護服を新たに評価して仕事に戻りました。

粘膜

鼻、口、肺の粘膜、および尿路と消化管は、潜在的な病原体に対する別の非特異的な障壁を提供します。粘膜は、密着結合によって結合された上皮細胞の層で構成されています。上皮細胞は粘液と呼ばれる湿った粘着性の物質を分泌します。粘液はその下のより壊れやすい細胞層を覆って保護し、微生物を含む破片や粒子状物質を閉じ込めます。粘液分泌物には抗菌ペプチドも含まれています。

図4.この走査型電子顕微鏡写真は、繊毛および非繊毛上皮を示しています。人間の気管からの細胞。粘液線毛エスカレーターは、粘液を肺から押し出し、粘液に閉じ込められている可能性のある破片や微生物を取り除きます。粘液は食道まで移動し、飲み込むことで取り除くことができます。

体の多くの領域では、機械的作用により、粘液が（閉じ込められた微生物や死んだ微生物とともに）体から、または感染の可能性のある部位から洗い流されます。たとえば、呼吸器系では、吸入すると微生物、ほこり、カビの胞子、その他の小さな空気中の破片が体内に持ち込まれる可能性があります。この破片は、粘液線毛ブランケットとして知られる層である気道の内側を覆う粘液に閉じ込められます。気道の上部を覆う上皮細胞は、繊毛と呼ばれる毛のような付属肢を持っているため、繊毛上皮細胞と呼ばれます。繊毛の動きは、破片を含んだ粘液を肺から押し出します。排出された粘液は、胃の中で飲み込まれて破壊されるか、咳をするか、くしゃみをします（図4）。この除去システムは、粘液線毛エスカレーターと呼ばれることがよくあります。

粘液線毛エスカレーターは微生物に対する効果的なバリアであるため、気道の最下部（および最も敏感な）部分である肺は長い間、健康な人の無菌環境。ごく最近の研究で、健康な肺には小さな正常な微生物叢がある可能性があることが示唆されています。喫煙または嚢胞性線維症などの疾患の有害な影響による粘液線毛エスカレーターの破壊は、下気道における細菌のコロニー形成の増加および頻繁な感染につながる可能性があり、これは宿主防御に対するこの物理的障壁の重要性を強調しています。

気道と同様に、消化管は微生物が体内に侵入するための入り口であり、消化管の内側を覆う粘膜は、摂取した微生物に対する非特異的な物理的障壁を提供します。腸管には上皮細胞が並んでおり、粘液を分泌する杯細胞が点在しています（図5）。この粘液は胃から受け取った物質と混ざり合い、食品由来の微生物や破片を閉じ込めます。蠕動の機械的作用、つまり消化管での一連の筋肉の収縮により、脱落した粘液やその他の物質が腸、直腸、肛門を通って移動し、糞便に物質が排出されます。

図5.ゴブレット細胞は粘液を産生および分泌します。この顕微鏡写真の矢印は、腸上皮の粘液分泌杯細胞（倍率1600⨯）を指しています。 （クレジット顕微鏡写真：ミシガン大学医学部の摂政によって提供された顕微鏡写真©2012）

内皮

泌尿生殖器、血管、リンパ管の内側を覆う上皮細胞、および特定の他の組織は内皮として知られています。これらの密に詰まったセルは、侵入者に対して特に効果的な最前線のバリアを提供します。たとえば、血液脳関門の内皮は、脳と脊髄で構成される中枢神経系（CNS）を保護します。中枢神経系の微生物感染はすぐに深刻でしばしば致命的な炎症を引き起こす可能性があるため、中枢神経系は体の最も敏感で重要な領域の1つです。中枢神経系を通過する血管の細胞結合は、体内で最もタイトでタフなものであり、血流中の一過性の微生物が中枢神経系に侵入するのを防ぎます。これにより、脳と脊髄を取り囲み、浸す脳脊髄液が通常の状態で無菌状態に保たれます。

機械的防御

微生物を防ぐ物理的な障壁に加えて、体病原体を身体から物理的に取り除き、病原体が住むのを防ぐ多くの機械的防御があります。皮膚細胞の脱落、粘液線毛エスカレーターによる粘液の排出、腸の蠕動による糞便の排泄など、機械的防御のいくつかの例についてはすでに説明しました。機械的防御の他の重要な例には、尿と涙の洗い流し作用が含まれます。これらは両方とも、微生物を体から運び去る働きをします。尿の洗い流し作用は、腎臓、尿管、および膀胱を含む尿路の通常は無菌の環境に大きく関与しています。体外に排出される尿は一過性の微生物を洗い流し、微生物が住むのを防ぎます。目には、感染を防ぐための物理的な障壁と機械的なメカニズムもあります。まつげとまぶたは、ほこりや空気中の微生物が目の表面に到達するのを防ぎます。これらの物理的障壁を通過する微生物や破片は、まばたきの機械的作用によって洗い流される可能性があります。まばたきは目を涙に浸し、破片を洗い流します（図6）。

図6.涙が微生物を目の表面から洗い流します。尿は、通過するときに尿路から微生物を洗い流します。その結果、泌尿器系は通常無菌です。

微生物叢

体のさまざまな領域で、常在微生物叢は侵入する病原体に対する重要な第一線の防御として機能します。細胞結合部位の占有と利用可能な栄養素の競争を通じて、常在微生物叢は、感染の確立に必要な病原体の付着と増殖の重要な初期段階を防ぎます。たとえば、膣では、常在する微生物叢のメンバーが、酵母カンジダのような日和見病原体と競合します。この競争は、栄養素の利用可能性を制限することによって感染を防ぎ、したがってカンジダの成長を阻害し、その人口を抑制します。同様の競合が、微生物叢と、皮膚、上気道、および胃腸管の潜在的な病原体との間で発生します。この章の後半で説明するように、常在微生物叢は、先天性の非特異的宿主防御の化学的防御にも寄与します。

宿主防御における正常な微生物叢の重要性は、微生物叢が破壊または排除された場合の感染症に対する感受性の増加によって強調されます。抗生物質による治療は、胃腸管の正常な微生物叢を著しく枯渇させる可能性があり、病原菌がコロニーを形成して下痢感染を引き起こすという利点を提供します。クロストリジウム・ディフィシルによって引き起こされる下痢の場合、感染は重篤であり、致命的となる可能性があります。クロストリジウム・ディフィシル感染症を治療するための1つの戦略は、糞便移植です。これは、正常な微生物叢を回復し、クロストリジウム・ディフィシル感染症と戦う方法として、ドナーからレシピエント患者の腸への糞便物質の移動を含みます。

表2に、このセクションで説明する物理的防御の概要を示します。