肥満細胞活性化疾患（MCAD）という用語は、（1）蓄積を特徴とする障害の集まりを意味します潜在的に任意またはすべての器官および組織における病理学的肥満細胞の発現および/または（2）肥満細胞メディエーターの可変サブセットの異常な放出。 MCADのいくつかのタイプとサブクラスを区別する分類が提案されています（表1）。全身性肥満細胞症（SM）と呼ばれる伝統的に認識されているサブクラスには、いくつかのサブタイプ（表1）に分類される特定の病理学的免疫組織化学的および突然変異所見（WHO基準;表2;）を特徴とする障害が含まれます。一方、肥満細胞活性化症候群（MCAS）は、複数の肥満細胞メディエーターによって誘発される症状、SMの診断のためのWHO基準を満たさないこと、および関連する鑑別診断の除外の複雑な臨床像を示します。 MCASの患者で観察された症状は、SMの患者で観察された症状とほとんど変わりません。患者は、自発的に放出された肥満細胞メディエーターに対する組織の反応と、トリガー刺激への反応の両方に依存する、変動し、しばしば変動する症状のパターンを示します（表3;）。
MCADのまれな変種は、肥満細胞白血病（MCL;表1）です。この攻撃的な肥満細胞腫は、骨髄塗抹標本の肥満細胞数の増加（20％以上）および循環肥満細胞（で概説）によって定義されます。患者は通常、肝臓、骨髄、その他の臓器が関与する急速に進行する臓器障害に苦しんでいます。骨髄は通常、肥満細胞によるびまん性の高密度浸潤を示します。典型的なMCLでは、肥満細胞が血中白血球の10％以上を占めています。少数の患者グループでは、汎血球減少症が発生し、肥満細胞が占める割合は10％未満です（MCLの白血病性変異体）。 MCLの予後は不良です。ほとんどの患者は1年未満生存し、細胞減少薬や化学療法への反応が不十分です。
一般に、肥満細胞活性化疾患はまれであると長い間考えられてきました。ただし、WHO基準で定義されているSMおよびMCLは本当にまれですが、最近の調査結果は、MCASがかなり一般的な障害であることを示唆しています。 SMおよびMCASの病因だけでなく、特発性アナフィラキシー、間質性膀胱炎、線維筋痛のいくつかのサブセット、および刺激性腸症候群のいくつかのサブセットの病因にも、病理学的に活性な肥満細胞の原因となる関与の証拠が提示されています。
病因
キナーゼ（特にチロシンキナーゼキット）および酵素と受容体（JAK2、PDGFRα、RASGRP4、Srcキナーゼ、c-CblエンコードE3リガーゼ、ヒスタミンH4受容体）の変異肥満細胞活性の調節に決定的に関与するものは、クローン性肥満細胞集団を確立するために必要であると特定されていますが、臨床的に症候性の疾患の発症には、まだ決定されていない他の異常を追加する必要があります（;その中のさらなる参考文献）。同じKIT変異（例：D816V）が良好な予後と進行性疾患への進行の両方に関連している可能性があり、D816V変異が健康な被験者でも検出されているという観察結果は、進行/結果を決定する上での他の要因の潜在的な役割を強調しています病気の。最近の発見は、SMのWHO基準を構成する免疫組織化学的および形態学的変化（マスト細胞クラスターの形成;マスト細胞の紡錘形の形態;マスト細胞でのCD25の発現;表2）がその発生に因果関係があり、特異的であることを示唆している影響を受けた肥満細胞におけるチロシンキナーゼキットのコドン816の突然変異の分析。この突然変異の診断的価値を制限する別の側面は、SMの進行中にキット突然変異体D816Vが消失する可能性があることです（;独自の未発表の観察）。まとめると、最近の遺伝的所見は、臨床的に異なるMCADのサブタイプ（SM、MCL、およびMCASを含む）は、別個の疾患としてよりも、肥満細胞機能障害の一般的な一般的な根のプロセスのさまざまな症状としてより正確に見なされるべきであることを示唆しています。
臨床診断
MCADは、互換性のある肥満細胞メディエーター関連の症状の認識と、場合によっては典型的な皮膚病変の特定に基づいて、臨床的な理由で最初に疑われます。肥満細胞の広範な分布と異常なメディエーター発現パターンの大きな不均一性の両方のために、症状は事実上すべての臓器および組織で発生する可能性があるため、MCADの臨床症状は非常に多様です（表3）。さらに、症状はしばしば時間的にずれて発生し、数年から数十年にわたって増減します。多くの場合、症状は青年期、さらには小児期または乳児期に最初に現れますが、振り返ってみるとMCAD関連としてのみ認識されます。臨床的特徴と経過は大きく異なり、平均余命が通常の非常に怠惰なものから、生存期間が短縮された非常に攻撃的なものまでさまざまです。身体検査には、さまざまな種類の皮膚病変の検査、皮膚描画症（ダリエー徴候）の検査、肝脾腫およびリンパ節腫脹の触診が含まれます。診断アルゴリズムを図1に示します。マスト細胞メディエーター放出症候群の認識、すなわち、マスト細胞からのメディエーターの無秩序な増加した放出によって引き起こされる症状のパターンは、考慮すべき愁訴複合体をリストする検証済みのチェックリストを使用することによって助けることができます。所見の特徴的な臨床群の検出に加えて、それはしなければなりませんマスト細胞特異的メディエーターであるトリプターゼ、ヒスタミン、およびヘパリンのレベルが血中で上昇しているかどうか、ヒスタミン代謝物メチルヒスタミンの尿への排泄が増加しているかどうか、およびマスト細胞活動に関連する好酸球増加症、好塩基球増加症または単球増加症について調査する血液を観察することができます。マスト細胞にかなり特異的な他の有用なマーカーには、血清クロモグラニが含まれます。 n A（心不全および腎不全、神経内分泌癌、およびプロトンポンプ阻害剤の使用がない場合）および血清および尿中のロイコトリエンおよびプロスタグランジンアイソフォーム（例：ロイコトリエンE4、プロスタグランジンD2、およびプロスタグランジン9α、11βPGF2）。特徴的な臨床症状とともに、異常なマーカーは診断、治療、および予後に関連する可能性があります。しかし、マスト細胞活性マーカーの上昇の実証がMCADの診断に絶対に必要であるかどうかは、（1）多くの条件（例えば、分解酵素、複合分子、組織pH）が、好酸球メディエーターの漏出を弱めるか妨げる可能性があるため、未解決のままです。組織から血液へ、（2）60を超える放出可能な肥満細胞メディエーターのほんの一握りだけが通常の商業的手法で検出でき、（3）メディエーター放出症候群は好塩基球、好酸球、および一般の増幅カスケードが原因である可能性があります少数の肥満細胞メディエーターの遊離によって誘発される白血球の活性化。これもまた、現在の技術では検出できない可能性があります。
診断アルゴリズム。
マスト細胞メディエーターを示す可能性のあるマスト細胞活性化疾患（表4）の関連する鑑別診断の場合正常な肥満細胞の活性化による誘発症状（例、アレルギー）またはメディエーターの非肥満細胞特異的発現の結果（例、神経内分泌癌）は除外され、肥満細胞メディエーター放出症候群の原因は病理学的に変化した肥満細胞の活動の制御されていない増加。ほとんどのタイプのMCADの患者は、多くの場合、症状のある期間の間に散在する症状のない間隔を最初に楽しんでいます。時間の経過とともに、症状のない間隔が短くなり、最終的に症状は慢性的になり、強度は変動しますが、全体的な傾向は着実に増加します。提案された改訂された診断基準（表2;）に従って、主要基準または1つの主要基準と少なくとも1つのマイナー基準の両方が満たされた場合にMCADが診断されます。臨床診断後、骨髄生検が通常推奨されます。現在の情報に基づいて、罹患した肥満細胞の病理学的肥満細胞活性を誘発する遺伝的変化が造血非肥満細胞系統の障害も誘発していないかどうかを予測できないためです。コドン816変異によるSMは、SMが疑われる場合に定期的な骨髄生検を正当化するのに十分な頻度で骨髄性新生物（および頻度は低いがB細胞新生物）と関連していることが示されている（例えば、WHO基準による血清トリプターゼ上昇、頻繁誘発されないアナフィラキシー様イベント）。 MCASの診断時に骨髄生検で関連する血液新生物が発見される頻度は不明なままですが、私たちの経験では非常に低いようです。しかし、骨髄生検の副産物は、検体の免疫組織化学的分析により、肥満細胞活性化疾患をWHO基準で定義されたSMまたはMCASとして分類できる可能性があることです（表2）。これに関連して、骨への肥満細胞浸潤の典型的な斑状の分布のために、単一の骨髄生検では、骨髄の全身性肥満細胞症を約6分の1の時間で見つけることができないことを考慮する必要があります。
MCADの攻撃的な経過は、機能障害を誘発する腫瘍性肥満細胞によるさまざまな臓器の病理学的浸潤によって引き起こされる臓器障害によって特徴付けられ、定義されます器官機能の。肥満細胞浸潤による臓器障害は、C所見と呼ばれる所見によって示されます。（1）重大な血球減少症。 （2）しばしば腹水を伴う、肥満細胞浸潤による肝機能障害を伴う肝腫大。 （3）脾機能亢進症を伴う脾腫; （4）低アルブミン血症および体重減少を伴う吸収不良; （5）他の臓器系における臓器機能の生命を脅かす障害。 （6）病的骨折を伴う骨溶解および/または重度の骨粗鬆症。色素性蕁麻疹様の皮膚病変は通常見られません。 MCLとは対照的に、骨髄塗抹標本は20％未満の肥満細胞を示します（でレビューされています）。有機肥大を伴うが終末臓器機能障害（肝肥大、脾臓肥大、リンパ節腫脹、骨髄変化）を伴わない肥満細胞浸潤はB所見であり、肥満細胞負荷が高いSMのサブバリアント（くすぶりSM）で発生する可能性があります。
マスト細胞活性化疾患の治療
治療の要は、動物毒、極端な温度、機械的刺激、アルコール、または薬物療法（例、アスピリン、放射性造影剤）などのマスト細胞脱顆粒の特定可能なトリガーの回避です。 、特定の麻酔薬）。個々の患者はさまざまな耐性パターンと回避リストを持っているかもしれませんが、識別可能で信頼できるトリガーがないことも珍しくありません。
MCAD患者の薬物治療は高度に個別化されています。治癒的治療法は利用できず、各MCAD患者は症状と合併症に応じて治療する必要があります。 MCADの特定の臨床症状に関係なく、エビデンスベースの治療は、トリガー回避、抗ヒスタミン薬、および肥満細胞膜安定化化合物（基本治療、表5）で構成され、個々の肥満細胞メディエーター誘発症状または合併症を標的とする薬剤によって必要に応じて補充されます（症候性治療、表5）。特定の治療法の成功の最初のヒントは、適切な投与が達成されてから通常4週間以内に見られます。これは、特定の改善（または悪化）の原因となる特定の治療法の特定を混乱させる可能性があるため、投薬計画の複数の同時変更は推奨されません。効果のない、または有害な薬剤は直ちに停止する必要があります。症状が治療に抵抗性である場合、肥満細胞活性を低下させ、それによってメディエーター放出を低下させるための次の治療ステップとして、プレドニゾン、シクロスポリン（シクロスポリンA）、低用量メトトレキサートまたはアザチオプリンによる治療を検討することができます。最近、ヒト化マウスモノクローナル抗体オマリズマブによる抗IgE治療により、MCADの高強度症状が緩和されました。オマリズマブによる治療は許容できるリスクとベネフィットのプロファイルを持っているため、エビデンスに基づく治療に耐性のあるMCADの場合には検討する必要があります。最近、メシル酸イマチニブ、ダサチニブ、ミドスタウリンなどのチロシンキナーゼ阻害剤による分子標的療法が研究されています。 MCADの治療に使用されるすべての薬剤と同様に、それらの治療の成功は個々の患者に強く依存しているようです。 SM患者の正式な研究では、キナーゼ阻害剤は骨髄の組織学的正常化に反映されるように肥満細胞の負担を軽減し、検査室の代理マーカーを改善しましたが、メディエーター関連症状の改善はせいぜい部分的にしか達成されませんでした。しかし、いくつかの症例報告では、イマチニブとダサチニブが症状の緩和に非常に効果的でした。これらの薬の潜在的な重大な副作用にもかかわらず、治療試験は早い段階で個々の症例で正当化されるかもしれません。 PI3K / AKT / mTORが活性化キットによってアップレギュレートされる下流シグナル伝達経路の1つであることを考えると、理論的にはmTOR阻害剤（例、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス）がMCADで有用である可能性がありますが、これまでのところ、この概念の1つの試験（エベロリムスSM）は有意な臨床活性を示さなかった。
困難な状況は、MCAD患者に生命を脅かすアナフィラキシーが発生することです。アナフィラキシーが既知のアレルゲン、特に膜翅目毒によって引き起こされる場合は、潜在的なリスクを認識して免疫療法を検討する必要があります。生命を脅かすアナフィラキシー様エピソードが繰り返される場合は、適切なアプローチとして、必要に応じてエピネフリンを自己投与することが推奨されています。
MCADの高悪性度変異（C所見の存在）およびプログレッシブクリニ-カルコース、細胞減少薬が推奨され、抗メディエータータイプの薬と一緒に処方されます。潜在的な治療オプションは、インターフェロン-αおよび2-クロロデオキシアデノシン（2-CdA、クラドリビン）です。インターフェロン-αはプレドニゾンと頻繁に併用され、攻撃的なSMの第一選択細胞減少療法として一般的に使用されます。症例の一部でSM関連の臓器障害を改善しますが、かなりの副作用（インフルエンザ様症状、骨髄抑制、うつ病、甲状腺機能低下症など）を伴い、MCADでの使用を制限する可能性があります。ペグ化インターフェロン-αは、一部の慢性骨髄増殖性疾患において、非ペグ化型と同じくらい効果的であり、毒性が低いことが示されていますが、MCADでは特に研究されていません。 2-クロロデオキシアデノシン（2-CdA）は、一般に、インターフェロン-αに抵抗性または不耐性の攻撃的なSM患者の最終選択治療のために予約されています。 2-CdAの潜在的な毒性には、日和見感染のリスクが高い、重大で潜在的に長期にわたる骨髄抑制およびリンパ球減少症が含まれます。インターフェロン-αおよび2-CdA療法に失敗した患者は実験薬の候補です。しかし、そのような治療操作とそれらの潜在的な有益な効果は、これらの治療法の長期的なリスクと深刻な副作用（しばしば免疫抑制または/および変異原性）とバランスを取る必要があります。急性骨髄性白血病の治療に使用される種類の集中的な導入療法、および幹細胞救助を伴う高用量療法を含む多剤化学療法は、まれな選択された患者に限定された調査アプローチを表しています。他のさまざまな薬剤が、少なくともいくつかのMCAD関連変異に対してインビトロ活性を有することが報告されており、この疾患の治療において将来の役割を果たす可能性があります。
どの特定の薬剤を予測するためのツールはまだ存在しません。治療レジメンは、個々のMCAD患者に最適です。しかし、特に非侵攻性疾患（患者の大多数を含む）では、少なくとも部分的な改善は通常、いずれかのレジメンで達成可能であり、したがって、開業医は選択肢がなくなるまで治療試験を続ける義務があります。最後に、MCADでの臨床試験はまれですが、そのような臨床試験への登録を優先する必要があります。