要約
血球貪食症候群は、原発性家族性障害である遺伝子変異に関連する病理学的免疫活性化を特徴とするまれで致命的な障害です。 、または散発的な状態として発生します。後者は、感染症、悪性腫瘍、または自己免疫疾患に続発する可能性があります。臨床的に、患者は、絶え間ない発熱、血球減少症、脾腫、骨髄要素の食作用、高トリグリセリド血症、および低フィブリノゲン血症を伴う重度の炎症の兆候を示します。疑惑の高まりは、自然史を変えようとしてタイムリーに治療を開始する決定要因です。著者らは、この症候群の3つの臨床例を提示し、診断基準と治療について簡単に説明します。
1。はじめに
血球貪食症候群（HPS）は、高分化型マクロファージ/組織球の増殖と食作用活性の増加を伴う、病的な免疫活性化によって誘発される潜在的に致命的な過炎症性疾患です。この実体は1939年に最初に記述され、1952年に免疫遺伝性障害である家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHL）として特定されました。
HPSは年間約120万人に影響を及ぼします。ただし、診断を見逃すことが多いため、発生率は過小評価される可能性があります。
FHLは、常染色体劣性形質を持つ遺伝子の突然変異に関連しています。 HPSが疾患の唯一の症状である場合、FHL 2〜5では、関連する変異はそれぞれPRF1、UNC13D、STX11、およびSTXBP2です。これらの遺伝子はすべて、リンパ球の細胞毒性に関与するタンパク質をコードしています。 Griscelli症候群2型（RAB27A遺伝子の変異）、Chediak-Higashi（LYST遺伝子の変異）、Hermansky-Pudlak 2（AP3B1遺伝子の変異）など、部分白皮症に関連するいくつかの遺伝性疾患もHPSの素因となります。二次形態は、感染症（EBVが最も一般的）、コラーゲン血管疾患、および悪性腫瘍、特にリンパ腫と白血病に関連しています。最も一般的に報告されている血液悪性腫瘍は、NKまたはTリンパ腫または白血病です。固形腫瘍はそれほど頻繁な原因ではありません。
HPSの病因はよくわかっていません。ただし、制御されていないマクロファージとTヘルパー1（Th-1）リンパ球の活性化が重要であるようです。インターフェロン-α、可溶性インターロイキン-2受容体（sIL-2R）、腫瘍壊死因子、IL-1、IL-6などのTh-1リンパ球およびマクロファージの活性化に関与するサイトカインの過剰産生が一貫して報告されています。対立仮説には、抗原の除去の失敗が含まれ、免疫系の継続的な刺激をもたらします。
HPSの臨床的特徴には、絶え間ない高熱、肝脾腫、細胞減少症、高空腹時トリグリセリド、およびフェリチンレベルが含まれます。この病気の特徴は通常、造血細胞を貪食する多数の高分化型マクロファージの存在を伴う骨髄に見られます。ただし、HPSの診断は困難であり、まれにしか発生せず、さまざまな症状が見られ、非特異的な所見があり、より一般的なエンティティに簡単に割り当てられるため、重要なステップです。
2。症例1
動脈性高血圧の治療を受けた75歳の男性は、I期の結腸癌と診断されました。彼は結腸切除術を受け、1週間後に感染性腹膜炎を発症しました。これは全身性広域抗生物質で制御されていました。手術の1か月後、彼は一般開業医（GP）に毎日の発熱（> 38°C）、体重減少、進行性無力症を呈します。身体検査は目立たなかった。 GPは感染を疑っており、経口抗生物質を処方しました。血液検査では、HIV、BおよびC型肝炎、EBV、CMV、Rickettsia conorii、Leptospira、Borrelia burgdorferi、およびSalmonella typhiの血清学的検査が陰性である汎血球減少症（表2）が示されました。活動性結核感染も除外された。症状は3か月間続き、治療に反応せず、絶え間ない発熱を伴う臨床的悪化が見られました。患者は病院に入院し、広域抗生物質（ピペラシリン-タゾバクタム4.5 g、t.i.d。）とプレドニゾロン40 mg / m2を開始しました。繰り返された血清学と細菌学的培養は決定的ではありませんでした。胸腹部CTスキャンは、軟性脾臓の肥大（14.5cm×6cm）を示した。主な臨床的疑いはオカルト感染でした。血液検査では、肝細胞溶解と胆汁うっ滞、フェリチンの上昇、トリグリセリドを伴う、持続性で悪化する汎血球減少症が示されました（表2）。血液要素の食作用の兆候を示す骨髄生検が実施された。その後、HPSの診断が行われました（図1）。診断にもかかわらず、彼の臨床状態は悪化し、肝、呼吸器、および心臓の機能不全を伴う多臓器不全（MOF）に急速に進化しました。彼は入院の10日後に亡くなりました。
3。症例2
小児期に骨結核の既往歴のある62歳の女性が、リンパ節結核の再活性化を示した。彼女は治療（イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、およびエタンブトール）を開始しましたが、10か月後、汎血球減少症のために治療が中断されました。薬物毒性が疑われたが、治療を中止した後も汎血球減少症が持続した。最初の骨髄生検は決定的ではありませんでした。患者の血液細胞数は減少し続けており（表2）、新しい髄質の評価は、複雑な核型（染色体5および7の欠失）を伴う骨髄異形成症候群と互換性がありました。アザシチジンによる治療が開始され、感染の兆候がない発熱があったためすぐに中断されました。患者は入院した。発熱は抗生物質（イミペネム、バンコマイシン）とフルコナゾールに抵抗性でした。尿、呼吸器分泌物、および血液培養の細菌学的研究は陰性でした。 19000μg/ Lという高いフェリチン値は、HPSの疑いを引き起こしました。さらなる試験により、α鎖IL-2可溶性受容体の上昇とフィブリノーゲンレベルの低下が明らかになりました（表2）。新しい骨髄生検により、血球貪食の兆候が明らかになりました（図1）。この時点で、HPSの診断が行われました。患者は神経学的症状を示さなかったが、腰椎穿刺が行われ、高タンパク質レベルが明らかになり、中枢神経系（CNS）の関与の可能性が示された。患者は、プロトコルHLH-94に従って、エトポシドとデキサメタゾン、および髄腔内メトトレキサートによる治療を開始し、臨床的改善、発熱の解消、および血球数の継続的な回復を示しました（表2）。彼女は8週間の治療を完了しました。最初の臨床的改善にもかかわらず、彼女は病院に再入院し、最初の治療の完了から2か月後に重度の呼吸器感染症のために敗血症性ショックで死亡しました。
4。症例3
関連する病歴のない66歳の男性が、顎下リンパ節の成長に関連して、発熱、寝汗、嚥下痛を発症しました。血液検査は、フェリチン、トリグリセリド、および肝機能障害と凝固障害の兆候を伴う肝酵素のレベルが上昇した汎血球減少症で顕著でした（表2）。胸腹部CTスキャンにより、複数のリンパ節腫大、肝病変、両側胸水、腹水が明らかになった。顎下腺の生検は、末梢T細胞（CD3 +、CD20-、CD5-、CD10-、CD30-、およびALK-）の非ホジキンリンパ腫と互換性がありました。骨髄生検は血球貪食を示し、リンパ腫の関与は見られなかった。患者はメチルプレドニゾロンとエトポシドによる治療を開始しましたが、明らかな反応はなく、数日で多臓器不全と死亡に進行しました。
5。考察
血球貪食症候群はまれな過炎症性疾患であり、迅速に治療しないと予後が悪くなります。高い臨床的疑いと早期診断は最も重要であり、臨床的課題です。診断は、組織球学会によって提案された臨床および検査基準から疑われ、8つの基準のうち少なくとも5つが存在する場合（表1）、または特定の遺伝子変異が存在する場合に確立されます。これらの基準は特異性に欠けるため、その有用性には疑問があります。しかし、一部の著者は、個々の基準の特異性が欠如しているにもかかわらず、疾患の重症度を反映するアンサンブルが重要なポイントであると主張しています。文献によると、フェリチンレベル>10000μg/ Lは高感度でHPSの診断に特異的であり、レベル> 30000 μg/ Lは、鉄代謝障害がない場合、100％特異的である可能性があります。ただし、すべての患者が発症時に血球貪食を示すわけではなく、このために診断を遅らせるべきではありません。診断時に発熱と脾臓の肥大が患者の約75％に見られ、バイサイトペニア、高トリグリセリド血症、フェリチン>500μg/ Lが患者の半数に見られます。約3分の1がCNSの関与を示す可能性があり、神経学的症状がある場合は、直ちに除外する必要があります。要約すると、原因不明の発熱、血球減少症を併発する肝不全、および炎症指数の上昇は、HPSの診断について臨床医に警告する必要があります。
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提示された3つのケースはすべて、HPSの二次的な形式です。ケース1の場合、HPSは腹部腹膜炎に続発しているようであり、免疫活性化を引き起こした可能性があります。固形がんがHPSを引き起こすことはめったにないため、結腸がんは原因の可能性が低くなりました。また、この場合、結腸がんは非常に初期の段階であり、手術により迅速に制御されました。臨床所見と症状が敗血症プロセスを模倣する可能性があるため、鑑別診断は主に感染症でした。すべての調査にもかかわらず、感染は確認されませんでした。異常に高いレベルのフェリチンは、HPSを記述された臨床状態の考えられる原因にします。この場合、8つのHPS基準のうち6つが存在しました。急速な進化と臨床的悪化のため、フィブリノーゲンと可溶性IL-2受容体のα鎖のレベルは測定されませんでした。
ケース2では、骨髄異形成症候群がHPSの引き金となる可能性のある役割を担っています。感染症はHPSの既知の引き金であるため、結核の再活性化も考慮されました。汎血球減少症は、感染がまだ制御されていない段階で、進行中の結核治療中に設置されました。
しかし、骨髄異形成症候群の診断も行われ、抗生物質に反応せず、感染の焦点がない長期の発熱が発生しました。 、上昇したフェリチンと一緒に、骨髄異形成症候群のほかに別の実体、HPSの存在の可能性を高めます。この診断が疑われたとき、調査はα鎖IL-2可溶性受容体の測定で完了しました。この場合、8つの診断基準のうち6つも存在しました。
ケース3では、T細胞リンパ腫が原因である可能性が最も高く、HPSが同時診断でした。患者はまた、高レベルのフェリチンを示した。しかし、初期段階では、リンパ腫が患者の状態の原因であると考えられ、HPSの診断は、T細胞リンパ腫の病期分類に必要な髄質の評価によって後に行われました。急速な悪化と悲惨な結果は、リンパ腫自体よりもHPSに起因する可能性が高く、T細胞リンパ腫はHPSの最も一般的な血液学的原因の1つです。この場合、HPSの8つの基準のうち5つが存在しました。診断が下されたとき、患者はエトポシドとコルチコステロイドの治療を開始しましたが、多臓器不全への急速な進行のため、おそらく免疫カスケードを制御できなくなったため、患者は数日で死亡しました。
私たちのすべての症例は、HPSの8つの基準のうち少なくとも5つを持っていました。診断は3例で行われたが、そのうち2例では、炎症カスケードの進行および加速期のためだけでなく、元に戻すことができないため、また遅延のために、時間通りに治療を開始することができなかった。診断、特に症例1と3、および急速な臨床的悪化。すべての場合において、そして文献に記載されているように、他の症状と基準はHPSに対する感度と特異性を欠いており、他の多くの臨床に存在する可能性があるため、フェリチンの異常な上昇レベルは差別的な兆候であり、HPSを疑う重要なポイントでしたエンティティ。ここで確認されたレベルと同じ高さのフェリチンが鉄代謝疾患の患者に存在しますが、これらのケースのいずれにも適合しなかったか、もっともらしいものではありませんでした。しかし、すべての症例で診断が確定した瞬間は、骨髄の食作用の証拠でした。
ここで説明する3つの症例は、HPSの悲惨な予後を表しており、短期間に致命的な結果をもたらします。 、診断がタイムリーに疑われておらず、効果的な治療が迅速に開始された場合の迅速な疾患進行を反映している。 HPSの予後は過去数年間で改善したという事実にもかかわらず、50％の死亡率と、治療せずに放置した場合の2か月の生存率で、依然として非常に不良なままです。そのため、診断テストの結果を待つ間、治療を遅らせないことが不可欠です。 1994年の組織球学会（HLH-94）による最初の国際プロトコルの導入以来、予後は改善され、全生存率は55％で、3。1年間の追跡調査が行われました。このプロトコルは、8週間のデキサメタゾン、エトポシド、および髄腔内メトトレキサートの組み合わせで構成されています。アポトーシス促進化学療法薬であるエトポシドが追加された場合にのみ、持続的な寛解が報告されました。得られた反応に注意を払い、患者は同じ治療を継続するか、同種幹細胞移植（ASCT）を受けることができます。一般に、ASCTは、文書化されたFHL、集中治療にもかかわらず再発性または進行性疾患、およびCNSの関与に対して推奨されます。二次HPSの場合、根本的な原因の治療が病気の進行を制御するために重要であることに注意することが重要です。ただし、自己免疫疾患と悪性腫瘍を除いて、家族性または反応性HPSが疑われる患者の初期治療は同じである必要があります。
結論として、著者らは、この症候群の臨床的疑いが高いことの重要性を強調しています。その希少性と複雑さ。フェリチンのレベルは簡単で安価に測定でき、HPSの疑いを大幅に高める可能性があり、異常に高い値を示します。
選択した患者の疑いの高い指標は、診断とタイムリーな治療のための最も強力なツールです。病気。 HPSの病態生理学に関するさらなる研究は、患者の転帰を改善できるより良い治療法の開発をサポートするために必要です。
利益相反
著者は、に関する利益相反はないと宣言しています。この論文の出版。