ベンゾジアゼピン剤
入院前治療
状態の治療に対する静脈内ジアゼパムの有効性てんかん重積症は、症例の約80％でエピソードの終了とともによく認識されています17。しかし、無呼吸と呼吸抑制が一般的な合併症であるため、安全性は重要な懸念事項です18。したがって、再発性の長期発作の既知の症例を除いて、英国での薬物治療は伝統的に、病院に到着した後の管理のために予約されていました。すでに述べたように、ジアゼパムが効果的な治療法であるだけでなく、早期に投与した方が良い場合は、安全に実施できるのであれば、病院に到着する前にジアゼパムを投与してみませんか？この議論を支持するのは、Alldredge et al.7による最近のアメリカの回顧的、症例管理、研究です。てんかん重積状態の定義を15分以上続く発作として使用して、これらの著者は、静脈内投与による入院前治療を（45回のけいれん発作で）発見しました。パラメディカルスタッフによるジアゼパム（0.2 mg / kg）または直腸ジアゼパム（0.6 mg / kg）は、てんかん重積状態の期間を大幅に短縮し（入院前の平均32分v救急部門の平均60分; p = 0.007）、再発の可能性を減らしました救急部門での発作（58％v 85％; p = 0.045）。この研究では、直腸ジアゼパムと静脈内ジアゼパムの有効性に違いは見られませんでした。この経験は、すでに説明した実験データを確認しているようです13が、そのようなアプローチは安全ですか？
繰り返しの熱性けいれんの治療では、直腸ジアゼパムによる呼吸抑制の合併症の可能性がある程度深く検討されています19。直腸ジアゼパム（0.2〜0.5 mg / kg）による呼吸抑制は、これまでに研究された子供たちの間ではまれです。おそらく、静脈内投与後に達成されたものと比較して血清ジアゼパム濃度の上昇が遅いためです。直腸ジアゼパムによる臨床効果は約5分で発生し、ピーク血清濃度は投与後6〜10分で達成されます。2021Knudsen22は、直腸ジアゼパムで治療された376人の子供に呼吸器合併症がないことを報告しました。 （0/376の95％信頼区間の上限は1000例あたり8です。）199023年のジーグラーによる直腸ジアゼパムに関する13の論文の文献レビューでは、843例で可逆性呼吸抑制の3例のみが特定されました。ただし、一部の患者は呼吸抑制のリスクが高い可能性があります。たとえば、重篤な併存疾患のある患者や、定期的な抗けいれん薬を服用している患者、または慢性中枢神経系の異常がある患者です23。これらの患者では、0.25 mg / kgの低い直腸投与量が推奨されます。
したがって、文献は、病院前の単回投与の直腸ジアゼパムの使用を支持していますが、付添人は呼吸抑制の可能性を認識し、必要に応じて呼吸をサポートできる必要があります。
第一線の病院での治療
病院に到着したときにまだ痙攣している子供は、少なくとも10分間の発作があったと見なすことができるため、緊急治療が必要になります。一部の子供はすでに直腸ジアゼパムを投与されている可能性があります。管理のこの段階では、問題はジアゼパムが選択された治療法であるかどうか、もしそうなら、それが複数回使用されるべきかどうかです。治療効果に必要な正確な血清ジアゼパム濃度は不明ですが、150〜336 ng / mlの濃度は発作活動の停止に関連しています24。これらは、直腸ジアゼパムの単回投与で達成されます2022。もちろん、最初の用量の投与が信頼できない場合、または2番目のエピソードが発生した場合を除いて、発作が制御されていない人には用量が有益です。最初の投与で発作を制御できなかった場合のジアゼパムの連続投与の有効性を具体的に調べた小児の研究はほとんどありません。しかし、この質問に関するいくつかの情報は、Appletonet al.25によって報告された最近の前向き研究から間接的に学ぶことができます。救急科に急性発作を示した53人の患者のうち、28人が直腸または静脈内ジアゼパムの単回投与（0.3〜0.4 mg /kg）。 2回目の投与が必要な25人のうち、17人は追加の抗けいれん薬も必要でした。これは地域のプロトコルによるものかもしれませんが、ジアゼパムの初回投与に反応しない人では、2回目の投与も効果がない可能性が高いことを示唆しています。したがって、ジアゼパムを2回投与することが疑わしい場合、より良い代替薬はありますか？
てんかん重積状態の代替薬候補としてのフェノバルビタール、フェニトイン、およびロラゼパムからの選択が文献で議論されています。162627ヒドロキシル化ベンゾジアゼピンであるロラゼパム（図2）は、ジアゼパムに匹敵する応答潜時を伴う効果的な抗けいれん薬であり、ジアゼパムよりも抗けいれん効果の持続時間が長いという利点があります27。 、上記の理由から、てんかん重積状態の第一選択薬の1つとして推奨されています27。ある予備研究25では、ロラゼパムとジアゼパムを比較して、102人の子供を対象に急性けいれんとジアゼパムを治療しました。 ）トライアル。 16人の子供を除外する必要があり、残りの86人のうち、痙攣は、ロラゼパムの単回投与（0.05〜0.1 mg / kg）で治療された患者の76％、およびジアゼパムの単回投与で治療された患者の51％で抑制されました。ロラゼパムで治療された患者のかなり少ない数が、発作を終わらせるために追加の抗けいれん薬を必要としました。呼吸抑制は、ロラゼパム治療を受けた患者の3％とジアゼパム治療を受けた患者の15％で発生しました。ロラゼパムを投与された患者は、呼吸抑制または難治性てんかん重積状態のいずれかのために集中治療室に入院する必要はありませんでしたが、ジアゼパム関連呼吸抑制の患者8人全員が集中治療に入院しました。重要なことに、直腸と非経口のロラゼパムは同等に有効でした。
ロラゼパムのこれらの有利な側面にもかかわらず、他の薬剤の適応症はまだあります。ロラゼパムは、他のベンゾジアゼピン抗けいれん薬で慢性的に治療されている患者や、薬剤を複数回必要とする患者では効果が低いようです27。これらの薬剤の比較臨床データはほとんどありませんが、どちらの場合もフェノバルビタールが優れているようです2628。フェニトイン。実際には、抗けいれん薬の選択は年齢と病因に関係しているようです。乳児では、フェノバルビタールの代謝はフェニトインの代謝よりも予測可能です。フェニトインは、脳機能障害や神経学の臨床評価の必要性が懸念される場合に役割を果たします。
難治性発作
難治性てんかん重積状態は、反応しない発作として定義されています。一次非経口抗けいれん薬の適切な用量28;または、ジアゼパムの少なくとも2回の投与に連続して静脈内または直腸で反応しない発作、続いてフェニトイン/フェノバルビタールまたはその両方（20 mg / kg）を注入として30分以上投与した場合、または後者の単独または組み合わせで反応しなかった場合1528 -30;または、治療開始後60〜90分間続く発作。1この定義の一貫性の欠如は、治療とその結果を考えるときに重要です。伝統的に、てんかん重積状態の最も重症の症例では、全身麻酔の誘導は、支持性気管内とともに、チオペントン（4〜8 mg / kgボーラス、その後最大10 mg / kg / hの注入）などの短時間作用型バルビツール酸塩を使用することが推奨されています。挿管および機械的換気。1529代替の効果的なアプローチは、必要に応じて、静脈内の1回の投与後、所定の最大レベルまたは投与量に関係なく、30分ごとに静脈内フェノバルビタール（10 mg / kg）のボーラス投与を繰り返すことでした。ジアゼパムは発作を制御できませんでした28。たとえば、麻酔の導入はどの時点で過剰に行われるのかなど、多くの疑問が生じます。標準的な抗けいれん薬が効果がないと判断する前に、本当に60〜90分待つ必要がありますか？ジアゼパムの2回目の投与後、2番目の薬の後、または3番目の薬の後など、標準的な抗けいれん薬が効きそうにないのはいつですか。これらの問題のいくつかはすでに対処されています。チオペンタールの主な欠点は、脂溶性が高く代謝が遅いことです。その結果、治療が停止すると、子供が完全に目覚め、協力するまでの集中治療が長期間サポートされます29。同様に、使用する場合は集中治療が必要になります。非常に高用量のフェノバルビタール戦略。28
最近子供たちに描かれている新しいアプローチは、ミダゾラム3031、イミダゾベンゾジアゼピンを使用することでした（図2）。この薬の排泄半減期は1.5〜3.5時間と比較的短く、前臨床および臨床分析では、他のベンゾジアゼピンと抗不安作用、筋弛緩作用、催眠作用、および抗けいれん作用を共有していることが示されています。 Riveraらは、てんかん重積状態の24人の子供（2か月から2歳）でのミダゾラムの使用が、0.3 mg / kgジアゼパム、20 mg / kgフェノバルビタール、および20 mg / kgフェニトインの3回の反復投与に反応しないことを報告しました。 30 0.15 mg / kgのボーラスとして投与された静脈内ミダゾラムに続いて1μg/ kg / minの持続注入（発作が抑制されるまで15分ごとに1μg/ kg / minの増分で）はすべての場合に成功しました。発作抑制を達成するための平均時間は47分（15分から4の範囲）でした。5時間）平均注入量2.3μg/ kg /分（範囲1〜18）。注入を停止した後、完全に意識するまでの平均時間は4時間強でした（範囲2から8.5）。 Lal Koulらは最近、さらに20人の子供で同様の所見を報告しました。31
ジアゼパムとミダゾラムの構造的および薬物動態学的類似性（図2）、およびγ-アミノ酪酸Aへの結合を介したそれらの類似した作用メカニズムを考えると（GABAA）受容体、「フェノバルビタールやベンゾジアゼピンを含む他のGABAAアゴニストが失敗したのに、なぜミダゾラムが有効であるのか」という質問が適切です。まだこれは入手可能なデータからは答えられませんが、GABA Areceptorのベンゾジアゼピン結合部位から離れた作用と相互作用に関連している可能性があります32。しかし、この治療上の難問は、別の重要な考慮事項を提起します。 Lal Koulらは、少なくとも30分間発作活動を起こした8人の患者の唯一の治療法としてミダゾラム注入を使用することにより、レポート31でこの質問に対処しました。この治療が開始されると、発作の制御は10〜60分以内に達成されました（平均34）。患者の誰も機械的換気または気管内挿管を必要としませんでした。
すべての急性発作の第一選択抗けいれん薬としてのミダゾラムの潜在的な使用についてはどうですか。 ？主に成人シリーズの事故および救急部門では、発作の第一選択治療として静脈内33および筋肉内34ミダゾラムが使用されています。効果的かつ安全に。 GalvinとJelinek33は、ミダゾラムの静脈内投与だけで、治療した75人の患者すべての発作を止めることに成功したと報告しました。筋肉内ミダゾラムも急速に効果的です。発作を起こした38人の患者のうち36人（うち7人は子供）では、発作は平均1分53秒で抑制されました34。筋肉内ミダゾラムにもかかわらず発作が続いた2人の患者は、静脈内投与された別のベンゾジアゼピンに反応しました。 。