はじめに
ラモトリジンは、双極性障害の治療に有効な選択肢です。1双極性障害の患者ラモトリジンの最も重要な効果は、双極性うつ病の予防にあります2。ラモトリジンの他の利点には、その優れた耐性、好ましい認知プロファイル、および患者のアドヒアランスが含まれます。3このプロファイルは特に有用です。双極性障害患者は、治療への順守率が低いため4。ただし、主にスティーブンス・ジョンソン症候群や有毒な表皮壊死などの深刻な皮膚反応のリスクがあるため、その使用は制限されています。5このタイプの反応の既知のリスク要因急速な投与量の増加、バルプロ酸の同時使用、抗けいれん薬に関連する発疹の既往歴、女性であり、13歳未満であることが含まれます。6,7標準的な段階的増加で導入された場合i投与量では、ラモトリジンによる重度の皮膚反応の割合は1％から0.1〜0.01％に減少しています8。しかし、良性の皮膚反応の割合は変化せず、8％から11％の間に留まります。9良性の外観発疹は、双極性うつ病に効果的な治療法の選択肢がほとんどない臨床医にとって問題です。この副作用を回避するために、最近のランダム化研究で示されているように、出現率を低下させることができずにラモトリジンによる治療を開始した患者に対して一連の予防措置が特定されています10。より遅い用量滴定でラモトリジン治療を再開します。発疹が現れたときに習慣的に使用される戦略です。その使用が臨床的に正当化される限り、これは通常5mg /日から始まります。ただし、この戦略の失敗または成功を事前に予測することを可能にする、特定の信頼できるマーカーを特定した大規模な研究はありません。本研究では、発疹の出現後にラモトリジン治療を再開する際の有害事象を予測するいくつかのマーカーが詳細に説明されました。これは、未解決の症例の研究と既存の文献のレビューを通じて達成されました。
MethodCaseシリーズ
参加者が以前に服用した向精神薬で5半減期のウォッシュアウト期間の後、ラモトリジン治療の評価を開始しました。 I型およびII型双極性障害の治療におけるその有効性と忍容性。参加者は18歳から57歳で、I型およびII型双極性障害のDSM-IV基準に準拠していました。さらに、彼らは彼らの障害の鬱病または混合期にありました。障害はDSM-IV臨床面接を使用して確認されました。患者のうつ病のハミルトン評価尺度（17項目）12で20以上、ヤングマニア評価尺度で12以下の値でした13。除外基準には、別の軸Iの診断、12か月続く大うつ病エピソードの存在が含まれていました。物質使用または依存障害（DSM-IV）（ニコチンを除く）または他の臨床的に重大な医学的疾患。この研究は、地元の倫理委員会によって承認され、優れた臨床実践の基準に従って実施されました。研究に参加する前に、各被験者からインフォームドコンセントを得た。
ウォッシュアウト期間中はベンゾジアゼピンの摂取は許可されなかった。ラモトリジン治療開始後4ヶ月以内に発疹を発症した双極性障害の患者は、2010年に外来の精神科病棟で前向きに特定されました。発疹の強度を評価するために、発生の強度と場所に基づいて5段階の尺度が使用されました（表1）。14
発疹病変の分類。
| グレード | の臨床的特徴発疹/発生 |
| グレード1 | 関連する症状のない斑状または丘疹の発生または紅斑 |
| グレード2 | かゆみまたはその他の関連する症状を伴う斑状または丘疹の発生または紅斑。 |
| グレード3 | 全身性紅皮症または黄斑、丘疹または小胞の発生をカバーする局所的な剥離またはその他の病変。剥離は50％以上のBSAをカバーします |
| グレード4 | 全身性の剥離性、潰瘍性または水疱性皮膚炎 |
| 5年生 | 重度の生命を脅かすスティーブンスジョンソン症候群 |
図1には、発疹病変の例がいくつかあります。それらの重症度。いずれの場合も、発生の重症度は、ラモトリジンの潜在的な利点とは対照的でした。ラモトリジンの回復に適切であると考えられる各患者からインフォームドコンセントが得られた。スティーブンス・ジョンソン症候群または表皮壊死症を発症する可能性があるため、グレード3〜5の病変の症例は除外されました。良性病変（グレード1）の場合、ラモトリジンの投与量を減らすことによって発疹を改善する試みがなされました。改善が見られなかった場合、薬剤は中止され、後で治療を再開する可能性が示唆されました。発疹が改善してから少なくとも2週間が経過してから、治療を再開することができました。この時点で、治療は、1日5mg、またはバルプロ酸併用治療の患者の場合は1日おきに5mgのラモトリジン投与量で開始されました。 25mg /日の投与量に達するまで、2週間ごとに5mgずつ1日投与量を増やしました。25mg/日の投与量に達すると、製造業者の指示に従って滴定が継続されます。 ;それにもかかわらず、この患者は分析に含まれました。ラモトリジンによる改善を分析するために、Clinical Global Impression-Improvement（CGI-I）スケールが使用されました。16
発疹の病変/発生の例。
に関する文献のレビューラモトリジン再チャレンジの研究または試験
「ラモトリジン」および「発疹」というキーワードを使用してMedlineの検索を実施しました（n = 240）。初期よりも用量滴定計画（n = 8）。さらに、示された研究の参考文献がレビューされました（n = 4）。言及された出版物から抽出されたデータが評価され、発生は表1のスケールに従って分類されました。この文献レビューから得られたデータは、メタ分析を形成するために現在の症例シリーズと組み合わされました。アウトブレイク後にラモトリジン治療を再開する際の発疹のリスクが、アウトブレイクの重症度または最初のアウトブレイクと再チャレンジの間の間隔に関連していたかどうかを評価するために、事後分析が実施されました。
結果ケースシリーズ
I型またはII型双極性障害のためにラモトリジンで治療された80人の患者のうち、15人（18.75％）が治療後2ヶ月以内に皮膚発疹を発症しました。これらの患者のうち10人はラモトリジンの再チャレンジを受けました。再チャレンジは2人の患者に有害な結果を示しました：1人は重度のグレード4の発疹を発症し、もう1人はうろこ状のグレード3の発疹を発症しました。初期治療またはラモトリジン再投与中にスティーブンス・ジョンソン症候群または表皮壊死症を発症した患者はいませんでした（表2）。
ラモトリジン再チャレンジを受けた患者の特徴。
| 件名 | 診断 | 年齢 | 性別 | ラッシュスタート（週） | 重大度 | 中止から再チャレンジまでの間隔 | 結果 | CGI-I |
| 1 | BP I | 28 | F | 2 | 1 | 14 | + | 2 |
| 2 | BPIIうつ病 | 45 | F | 2 | 2 | 19 | + | 1 |
| 3 | BPIIうつ病 | 37 | F | 3 | 2 | 16 | + | 1 |
| 4 | BPIうつ病 | 49 | M | 1 | 2 | 17 | + | 2 |
| 5 | BPが指定されていません | 51 | M | 3 | 2 | 21 | + | 1 |
| 6 | BPIIうつ病 | 56 | M | 2 | 2 | 16 | + | 2 |
| 7 | BP I | 29 | M | 3 | 1 | 23 | + | 1 |
| 8 | BP II | 37 | M | 2 | 2 | 29 | + | 1 |
| 9 | BP IIうつ病 | 41 | F | 1 | 3 | 28 | − | 5 |
| 10 | BPIIうつ病 | 53 | F | 1 | 3 | 34 | − | 6 |
ラモトリジンの再投与を受けなかった5人の患者は、投与量を減らした後（n = 1）、別の薬に切り替えた後（n = 2）、または継続を拒否した後、発疹から自然に回復しました。治療（n = 1）。再チャレンジを受けた患者の発疹の重症度は、グレード1と2の間で変動しました（平均= 1.75）。有害な結果を伴う再チャレンジを受けた2人の患者はグレード3の発疹を持っていました。さらに、再チャレンジ後、彼らは再び、コルチコステロイド治療とラモトリジンの中止後に治まった、発熱、好酸球増加症、および口腔内の粘膜水疱に加えて、背中と顔に潜在的に深刻な水疱性皮膚発疹を示しました。再チャレンジを受けた患者のうち、37.5％がその後改善を報告しました。これらの患者はまた、メタアナリシスでのラモトリジン再チャレンジ後、ベースラインと比較して1および2の結果（改善および大幅な改善）を取得しました。
ラモトリジン再チャレンジが行われた12の出版物から抽出された69例を回収しました。発疹の後に実施されました（表3）。17–22
18％の症例で、治療が再開された後に皮膚反応が現れました。中止によりこれらの反応は解決しましたが、スティーブンス・ジョンソン症候群または中毒性表皮壊死症を示唆する深刻なグレード4または5の反応は報告されていません。大多数は後ろ向きまたは前向きの症例であり、そのうちの4つは単一の症例研究でした。19,21,23,24症例の30％で、ラモトリジンは5mg /日を超える用量で回復しました。最初の週に200mg /日以上の開始用量。これらの症例での陽性結果の割合は、5mg /日での再チャレンジで見られたものと異ならなかった（それぞれ83％対89％）。再チャレンジ中の発疹のリスクと待機間隔の関係、およびリスクと初期の発疹の重症度の関係は、事後分析で研究されました。これには、文献レビューから得られた、分析に適した以前に公開されたケースが含まれていました（重大度はn = 26、間隔はn = 48）。良性発疹（グレード1）後の再チャレンジの陽性結果の割合は100％でした。グレード2と3の発疹では、再発率は互いに類似していた（それぞれ31.25％と33.3％）。最初のグレード3の発疹の再発率は66.7％でした（表4）。
グレード3の発疹の後に再チャレンジを受けた現在の2例は、良好な進展を示しませんでした。代わりに、背中、顔、口腔内に水疱を伴うより重度の発疹が現れ、2人の患者が治療を中止した後に治まりました。
再チャレンジ中の発疹再発と治療中止の間隔との関連についてラモトリジン治療を再開した結果、間隔が短いほど再発のリスクが高いことが示されました（図2）。この効果は、ラモトリジンが2週間以内に回復した場合、4週間後の回復と比較して特に顕著になりました（46％対2％、P = .001）（表5）。
ラモトリジン再チャレンジ間隔に応じた発疹率。
考察
本研究の結果は、発疹後のラモトリジン再チャレンジを低用量で滴定するという考えを支持しました。グレード1の皮膚反応の場合、発疹が治まるまでモニタリングしながら、最終投与量を25〜50mg減らすことができます。その後、臨床的に安定するまで滴定を継続して投与量を増やすことができます。発疹が治まらなかった場合は、ラモトリジンを中止し、4〜6週間後に、皮膚の発疹が現れることなく、ゆっくりとしたペースで投与量を再開することができます。グレード2の皮膚発疹の場合、皮膚反応の持続性に関してより大きな予防策を講じて、以前の計画に従うことができます。より重度の発疹（グレード3または4など）の場合、発疹が不十分な本研究の2人の患者の症例で示されたように、再チャレンジは推奨されません。事後分析では、発疹の改善後4〜6週間待ってから、ラモトリジン治療を再開することが、あまり保守的でない報告と比較してより安全性を提供するオプションであることが示唆されました10。ラモトリジンをリルゾール23またはバルプロ酸と組み合わせることを選択できます19,25。リルゾールとラモトリジンはナトリウムチャネルを遮断することによりグルタメートを阻害します。前者は、抵抗性うつ病で、そして重度の発疹後のラモトリジンの代替として研究されてきました。ラモトリジンと酵素阻害剤の組み合わせにより、治療効果を維持しながらラモトリジンレベルを低下させることができます。発疹の場合にラモトリジンを中止する前に使用できる別の代替策は、48〜72時間の妥当な間隔の後に、このタイプの発生の経験を持つ皮膚科医に相談することです。しかし、診察がさらに遅れると、患者は発疹病変を悪化させるリスクがあります。この時点で、患者は他の選択肢に頼ることをお勧めします。たとえば、低用量で治療を再開するか、治療を中止して2〜4週間後に再開するなどです。コルチコステロイドによる発疹の治療に関しては、双極性障害の抑うつ状態または混合状態を悪化させる可能性があるため、できるだけ避けることをお勧めします。26
倫理的開示
人と動物の保護。著者は、従う手順が責任ある人体実験委員会の倫理基準に準拠し、世界医師会およびヘルシンキ宣言に準拠していることを宣言します。データの機密性。著者は、患者データの公開に関してワークセンターのプロトコルに従っていること、および研究に含まれるすべての患者が十分な情報を受け取り、その研究に参加するために書面でインフォームドコンセントを与えたことを宣言します。プライバシーとインフォームドコンセントの権利。著者は、この記事に患者データが表示されないことを宣言します。
利益相反
著者は宣言する利益相反はありません。