倦怠感は、自発的な活動の開始または維持の困難さとして最もよく定義され、パフォーマンスの低下を伴うと考えられています。倦怠感は、肉体的および精神的ストレス、概日リズムの乱れ、さまざまな病気などの多くの要因によって引き起こされる可能性があります。たとえば、インフルエンザやその他の種類の感染症に続いて、誰もが数日または数週間続くことがある倦怠感を経験しています。倦怠感は、身体が健康を取り戻すために身体活動を抑制する信号の一つと考えられています。ウイルス感染後の疲労感の誘発のメカニズムはよく理解されていません。疲労はかつては発熱が原因であると考えられていましたが、ウイルス感染の動物モデルを用いた最近の研究では、疲労感は発熱ではなく、脳組織の神経炎症によって引き起こされることが示されました（Yamato et al。、2014）。慢性疲労症候群/筋痛性脳脊髄炎の患者を対象としたポジトロン放出断層撮影（PET）研究により、ミクログリアの活性化が脳の神経炎症に関与していることが明らかになり、神経炎症の存在を評価するPET信号の強度が神経心理学的症状（Nakatomi et al。、2014）。他の研究では、神経炎症は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病などの慢性神経障害における重要な沈殿イベントであることが示されています（Song and Wang、2011; Fan et al。、2014）。したがって、神経炎症の調節メカニズムと慢性状態への移行の防止を理解することが重要です。
末梢ウイルス感染は中枢神経系に影響を及ぼします。インフルエンザなどのウイルス感染は急性炎症の発生を引き起こし、インターロイキン（IL）-1βを含む炎症誘発性サイトカインおよび/またはインターフェロン（IFN）を含む抗ウイルス性サイトカインは、末梢のToll様受容体（TLR）の活性化によって産生されます。末梢感染中であっても、発熱だけでなく、倦怠感、抑うつ感、認知障害などの異常な心理的および身体的感覚、食欲不振、筋肉および/または関節の痛みも経験します。末梢で産生されるサイトカインは、以下のように複数の経路を介して中枢神経系に作用すると考えられています。（i）髄膜マクロファージ、脳内皮細胞、および血管周囲ミクログリア細胞。 （ii）機能的な血液脳関門を欠く、終末層の血管周囲器官および最後野の領域などの脳室周囲器官の細胞。 （iii）脳幹の孤束の核を神経支配し、視床下部にカテコラミン作動性線維を投射する迷走神経求心性神経。炎症性シグナルのこのような求心性伝達は、ミクログリアや脳内のサイトカイン発現などの免疫学的応答性細胞の活性化を誘発すると考えられています（図1）。
一過性発熱の分子メカニズムとウイルス感染後の運動活動の抑制
運動活動の抑制は、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）によって引き起こされるのではありません。 ）発熱に関与するが、活性化ミクログリアによるインターロイキン（IL）-1βの産生を含む神経炎症による産生。 IL-1βとIL-1raの産生のバランスは、神経炎症の程度と期間を調節します。 IFN-α：インターフェロン-α; TLR3：トール様受容体3。
脳内のサイトカインは動物の自発的活動を抑制します：ポリリボイノシン酸の腹腔内（ip）注射：ポリリボシチジル酸（ポリI ：C）、合成二本鎖RNAは、実験動物のウイルス感染を模倣することが知られています。注入されたポリI：Cは、マクロファージ、樹状細胞、末梢の腸上皮細胞で発現するトール様受容体3（TLR3）によって認識されます（図1）。 TLR3は、アダプター分子であるToll様受容体アダプター分子1（TICAM-1）を使用して、インターフェロン調節因子3（IRF3）および活性化B細胞の核因子カッパ-軽鎖エンハンサー（NF-κB）を活性化します。下流の分子であり、抗ウイルス性のI型IFNと、IL-1β、IL-6、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの炎症性サイトカインの産生を誘導します。片渕ほかポリI：Cの末梢注射は、ラットの一過性発熱後1週間以上自発的なランニングホイールの活動を抑制したと報告しました。ポリI：C注射は、大脳皮質、海馬、視床下部領域でIFN-αmRNAの長期的なアップレギュレーションを誘発し、1週間以上継続しました。片渕ほかまた、脳内のIFN-αがセロトニン（5-HT）トランスポーターを増加させることによりセロトニン作動系を調節し、5-HT1A受容体アゴニストの投与がポリI：Cによるランニングホイール活性の低下を軽減することも示しました（Katafuchi et al。、 2005）。これらの観察は、IFN-αの産生がセロトニン作動系の抑制によって疲労のような行動を誘発することを示唆している。また、ラットにポリI：Cを腹腔内注射することで神経炎症を誘発し、神経炎症がどのように引き起こされ、調節されているかを調べました。ラットは、ポリI：C注射後数日間、一過性の発熱と自発的活動の長期抑制を示した。シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤であるNS-398は、発熱を完全に予防しましたが、自発的活動を改善しませんでした。これは、発熱を引き起こしたアラキドン酸カスケードによって自発的活動の抑制が誘発されなかったことを示しています。動物は大脳皮質を含む脳でIL-1βおよびIL-1受容体拮抗薬（IL-1ra）を過剰発現しました。組換えIL-1raの脳室内（icv）注入による脳内のIL-1受容体の遮断は、ポリI：Cによる自発的活動の抑制を完全に遮断し、脳のIFN-α発現の増幅を弱めました（図1）。
IL-1βとIL-1受容体アンタゴニストのバランスは、ウイルス感染後の行動を制御します。IL-1raは、IL-1受容体に結合するが、細胞内応答を誘導しないIL-1ファミリーのメンバーです。 Loddick etal。 （1997）i.c.v。抗IL-1ra抗血清の注射は、ラットの中大脳動脈閉塞（MCAO）によって誘発される脳病変を悪化させ、内因性IL-1raが脳内で神経保護効果を示すことを示しています。私たちの研究では、IL-1ra mRNAはポリI：C注射後の脳で過剰発現し、時間に対する発現パターンは、特にラットの大脳皮質で、IL-1βの発現パターンと類似していた。また、i.c.v。 IL-1raに対する中和抗体の注入は、ポリI：C注射によって誘発された自発的活動の低下からの回復を大幅に遅らせました。これらの結果は、私たちの脳内の内因性IL-1raが、一過性のウイルス感染後の急性炎症から慢性状態への移行を防ぐことを示唆しています。したがって、脳内のIL-1ra産生の障害は慢性神経炎症を誘発する可能性があり、脳内のIL-1βとIL-1ra産生のバランスが神経障害の病因に関与している可能性があります。中枢神経系における神経炎症の局所的なパターンとさまざまなプロセスが神経障害の変化を引き起こすと仮定します。
ミノサイクリンが神経炎症によって誘発される倦怠感を改善する可能性：ミノサイクリンはの半合成第2世代誘導体ですテトラサイクリン。ミノサイクリンは急速に吸収され、血液脳関門を通過する可能性があります。過去10年間で、ミノサイクリンは細胞または動物を用いた実験で抗菌作用以外の生物学的効果を発揮することが示されています：マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）-9産生の抑制による血液脳関門破壊の抑制、白質損傷の軽減IL-1βおよびTNF-α発現の阻害、虚血性損傷または挫傷からの神経保護、ミクログリア活性化の減弱、低酸素下の培養ミクログリアにおけるNOx産生の抑制、およびリポ多糖誘発性鬱病様行動の緩和を介した新生児ラット脳における（Garrido-Mesa et al。、2013）。私たちの研究では、ミノサイクリン（20 mg / kg）による前処理が、脳内のポリI：C誘発性IL-1β発現、一過性発熱、およびラットの自発運動の低下を軽減することを示しました（Kataoka et al。、2013）。さらに、安井ら。 （2014）最近、ミノサイクリンの髄腔内投与が慢性疲労症候群のラットモデルの脊髄におけるミクログリア活性化の抑制によって筋肉痛覚過敏と機械的異痛症を軽減したことを報告しました。これらの観察結果は、神経炎症がウイルス感染および/または慢性疲労症候群の症状に関与していることを示唆しています。
ミノサイクリンによる神経炎症の抑制効果のメカニズムは完全には理解されていませんが、ミノサイクリンのいくつかの臨床試験で使用されています。急性脳卒中（Kohler et al。、2013）を含む神経障害が行われています。しかし、これらの臨床試験のいくつかからの報告は、まだプラスの効果を示していません。重度の神経炎症が発生すると、簡単に抑えることが難しい場合があります。実際、ラットにポリI：Cを注射した後、ミノサイクリンによる神経炎症の抑制効果を示すことはできませんでした。ミノサイクリンの神経炎症に対する作用に関与する分子メカニズムのさらなる理解は、その完全な治療可能性を利用するために必要です。神経炎症を制御することで、疲労感や鈍感を緩和し、神経障害の進行を防ぐことができます。
この研究は、JST、CREST to YK、科学振興特別調整基金、 文部科学省からYKへの技術、文部科学省から科学研究費補助金による YK （25460399）。