吸入薬は、世界中の多くの人々によって乱用薬物として使用されています。これらの物質は、スーパーマーケット、職場、およびオンラインで広く入手可能な、安価で合法的に入手可能な多数の市販品（シンナー、ガソリン、接着剤など）に含まれています（Ridenour et al。、2007）。アメリカ合衆国では、10代の若者の約5.2％が、生涯に少なくとも1回は吸入薬を使用していると報告しています（Johnston et al。、2014）。揮発性化合物は、「スニッフィング」、「スノーティング」、「ハフ」、および「バギング」と呼ばれるさまざまな方法で吸入することができます。通常、吸入時間は数分（10〜15分）です。ただし、この期間中は、高濃度の溶剤（6000 ppmを超える）を吸入する可能性があり、このルーチンは1日に数回実行される場合があります（Bowen et al。、2006）。
溶剤の吸入には脳への有害な影響は、重度の全身障害を引き起こし、自殺や死亡のリスクを高めます（Ridenour et al。、2007）。溶媒乱用は、うつ病、不安神経症、双極性気分障害、中毒などの精神疾患を含む神経障害を引き起こす可能性があります（Ridenour et al。、2007）。有機溶剤への長期暴露は、脳構造の異常と認知機能障害を特徴とする慢性脳症を引き起こす可能性もあります（Ramcharan et al。、2014）。
通常、商業的な溶剤乱用は、トルエン、n-ヘキサン、キシレン、ベンゼンなどのいくつかの揮発性物質。これにより、個々の成分の神経毒性作用を研究することが困難になります（Ramcharan et al。、2014）。したがって、研究者は各溶媒の効果を研究して、脳の変性と神経障害におけるそれらの役割を明らかにする必要があります。
シクロヘキサンは、認知機能の低下に関係している揮発性物質です（Bespalov et al。、2003; Lammers et al。、2009）。当初、シクロヘキサンは発がん性がなく毒性が低いため、ベンゼンとトルエンの安全な代替品と見なされていました（Sikkema et al。、1995; Yuasa et al。、1996）。ただし、シクロヘキサンは親油性の強い分子であり、神経組織を介して容易に拡散し、多数の脳領域を標的にすることができます（図1）。神経系に対するシクロヘキサン吸入の影響は、靴職人で最初に評価されました。低レベルのこの溶媒に6時間曝露した後、被験者は視力の低下（Yasugi et al。、1994）、眠気、めまい、四肢脱力、感覚障害（感覚鈍麻および知覚異常）、および正中、尺骨および運動機能障害を発症します。尺骨神経（Mutti et al。、1982; Yuasa et al。、1996）。中程度の濃度のシクロヘキサン（250 ppm）に暴露されたボランティアは、非常に低濃度の化合物（25 ppm; Lammers et al。、2009）に暴露された被験者よりも頭痛、喉の乾燥、言語記憶障害の発生率が高いと報告しました。 Lammersらによるこの研究では。 （2009）、シクロヘキサン濃度は典型的な職業暴露レベルに対応した。ただし、シクロヘキサンのレクリエーション用量（多くの場合6000 ppmを超える）の影響は不明なままです。神経変性を引き起こすシクロヘキサンの最小濃度を特定することは、規制当局が市販製品中のこの溶媒の濃度に制限を設けるのに役立ちます。
図1.ヒトおよびげっ歯類におけるシクロヘキサン吸入後に観察された行動および組織学的変化。
溶剤乱用者の臨床的特徴には、運動障害、陶酔感、興奮性、運動失調、うつ病などがあります。トルエンやトリクロロエチレン（TCE）などの溶媒は、低暴露レベルでの運動興奮、高暴露レベルでの運動障害、鎮静、麻酔を特徴とする二相性の用量反応曲線を示します（Bowen et al。、2006）。興味深いことに、同様の二相性用量反応効果がシクロヘキサンに暴露されたマウスで報告されており、神経組織学的変化に関連している（Campos-Ordonez et al。、2015）。さらに、これらの揮発性溶媒は、大脳皮質、白質、脳梁、海馬、脳幹、小脳、大脳基底核、赤核、黒質の萎縮など、脳に劇的な構造変化をもたらします（Fan et al。、2014; Ramcharan et al。、2014）。トルエン、1-ブロモプロパン、TCE、およびジクロロメタンへの暴露の実験モデルにより、海馬、小脳、および大脳皮質における星状細胞の反応性とミクログリアの反応の存在が明らかになりました。脳損傷に対するアストログリアの反応は、細胞増殖の増加、肥大、およびグリア線維性酸性タンパク質の発現の増加を特徴とします（GFAP; Gonzalez-Perez et al。、2015）。比較すると、ミクログリア応答は、アメーバ様形態への移行および細胞プロセスの減少を含む劇的な形態変化によって特徴付けられます（Gonzalez-Perez et al。、2012）。
それらの典型的な濃度のシクロヘキサンレクリエーショナルドラッグのユーザーが使用するもの（9000 ppm）も、海馬でグリア細胞の反応を誘発します（Campos-Ordonez et al。、2015）。アストロサイトとミクログリアの反応は、CNSに二重の反対の影響を与える可能性があります。これらの細胞は、いくつかの神経栄養因子を分泌し、毒素を除去するため、神経保護作用があります（Gonzalez-Perez et al。、2015）。ただし、これらの細胞は、炎症性サイトカインを分泌し、神経細胞の損傷や細胞死につながる一酸化窒素やその他の活性酸素種（ROS）を生成するため、神経毒性作用を及ぼす可能性もあります（Gonzalez-Perez et al。、2012）。
溶媒使用者の脳における細胞構築の変化の根底にある分子メカニズムは不明です。しかし、最近の研究では、シクロヘキサンが海馬でAPエンドヌクレアーゼ1（APE1）の過剰発現を促進することがわかりました。このタンパク質は、酸化ストレスに対する細胞応答を活性化し、ニューロンの生存とDNA修復に関与する遺伝子の転写を調節します（Campos-Ordonez et al。、2015）。これは、シクロヘキサンが細胞内の酸化還元バランスを乱し、組織がROSを解毒する能力に影響を与えることを示唆しています。 ROSの蓄積は、膜、脂質、タンパク質、ミトコンドリア、およびDNAに損傷を与えることによって細胞機能障害を引き起こします。ただし、シクロヘキサン誘発性神経変性におけるROSの役割を明らかにするには、追加の研究が必要です。
電子タバコを含む無数の市販製品におけるベンゼンまたはトルエンの比較的安全な代替品としてのシクロヘキサンの使用の増加、この溶媒の生物学的効果をよりよく理解する必要があります。シクロヘキサンによって誘発される神経変性の細胞および分子メカニズムへの洞察は、この揮発性化合物の意図的または偶発的な吸入に関連する潜在的なリスクを最小限に抑えるのに役立ちます。
著者の貢献
TC：作業構想と原稿の執筆。 OG：仕事の構想、原稿の執筆、資金調達。
利益相反に関する声明
著者は、研究は、次のように解釈される可能性のある商業的または金銭的関係がない状態で行われたと宣言します。潜在的な利益相反。
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