骨格筋に対するテストステロンの影響のメカニズム
テストステロンが骨格筋量を増加させるメカニズムはよくわかっていません。テストステロン用量反応研究に参加している若い男性と年配の男性から得られた外側広筋の生検の組織形態計測分析は、テストステロン投与がI型とII型の両方の骨格筋線維の肥大を誘発することを明らかにしました。ただし、テストステロンは、I型およびII型筋線維の絶対数または相対比率には影響しません。テストステロンによって誘発される筋肉サイズの増加は、衛星細胞の数の増加と関連しています。
骨格筋に対するテストステロンの同化作用を説明するために、3つの一般的な仮説が提案されています。これらは相互に排他的ではありません。他の既知および未知の経路に加えて、3つの経路すべてが、テストステロン療法中に観察される骨格筋量の増加に寄与する可能性があります。これらの仮説には、筋肉タンパク質合成の刺激、成長ホルモン/インスリン様成長因子I軸の刺激、間葉系幹細胞分化の調節が含まれます。
タンパク質合成仮説は、テストステロンが1940年代に登場して以来、この分野を支配してきました。そして他のアンドロゲンはアンドロゲン欠乏の男性の窒素保持を増加させることが示されました。これらの観察は、テストステロンが筋肉タンパク質合成を刺激するという仮説を導きました。安定同位体を使用している何人かの研究者は、テストステロン療法が部分的な筋肉タンパク質合成とアミノ酸の再利用を改善することを示しました。筋肉タンパク質分解に対するテストステロンの影響はあまり明確ではありません。
筋肉タンパク質合成仮説は、テストステロン治療を受けた男性の脂肪量の相互変化と衛星細胞数の増加を簡単に説明することはできません。これらの観察により、テストステロンが間葉系多能性細胞の分化を調節し、筋原性系統への分化を促進し、脂肪生成分化を阻害する可能性があるという対立仮説を検討することになりました。この仮説を検証するために、まずアンドロゲン受容体タンパク質が骨格筋の間葉系前駆細胞で発現しているかどうかを尋ねました。 ARタンパク質は主に衛星細胞で発現し、筋鞘の外側であるが椎弓板の内側にあること、およびC-metとCD34染色によって識別されることがわかりました。 ARタンパク質の発現は、多くの筋核、および椎弓板の外側のCD34 +細胞、血管内皮細胞、筋線維芽細胞でも観察されました。したがって、骨格筋に存在する多くの間葉系多能性前駆細胞はARを発現し、アンドロゲン作用の標的となる可能性があります。
多能性細胞の分化に対するテストステロンとDHTの効果を測定しました。 、間葉系C3H10T1 / 2細胞。未処理の細胞は低レベルのARタンパク質を発現しますが、DHTとテストステロンはこれらの細胞のAR発現をアップレギュレートします。 AR発現のアンドロゲン刺激はAR拮抗薬であるフルタミドによって遮断され、ARがこの自己調節に関与していることを示唆しています。テストステロンおよびDHTとのインキュベーションにより、MyoD +筋形成細胞およびMHC +筋管の数が増加し、MyoDおよびMHCのmRNAおよびタンパク質レベルが用量依存的に増加します。テストステロンとDHTはどちらも、オイルレッドO陽性脂肪細胞の数を減らし、脂肪生成分化のマーカーであるPPARγ2mRNAとPPARγ2およびC /EBPαタンパク質の発現をダウンレギュレートします。テストステロンとDHTの筋形成と脂肪生成への影響は、アンドロゲン受容体拮抗薬であるビカルタミドによってブロックされます。したがって、テストステロンとDHTは、筋原性系統への分化を促進し、ARを介した経路を介して脂肪細胞への分化を阻害することにより、間葉系多能性細胞の分化を調節します（図27.3）。間葉系多能性細胞の分化がアンドロゲンによって調節されているという観察は、筋肉および脂肪量に対するアンドロゲンの相互作用、および観察された衛星細胞数の増加についての統一的な説明を提供します。私たちのデータは、アンドロゲンが筋原性および脂肪生成性の分化経路の追加のステップにも影響を与える可能性を排除していません。
図27.3。アンドロゲン作用のこのモデルは、アンドロゲンが間葉系幹細胞の筋原性系統への分化を促進し、脂肪生成系統への分化を阻害すると仮定しています。さらに、テストステロンとDHTは、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を阻害することが示されています。他の人は、テストステロンが部分的な筋肉タンパク質合成を増加させることを示しました。
別の研究では、DHTが成人男性からのヒト骨髄由来間葉系幹細胞の分化も調節することを示しました。 DHTは、AR発現をアップレギュレートし、hMSCから分化した脂肪細胞における脂質蓄積を阻害し、aP2、PPARγ、レプチン、およびC /EBPαの発現をダウンレギュレートします。ビカルタミドは、hMSCの脂肪生成分化に対するDHTの阻害効果を弱めます。 DHTの存在下で分化した脂肪細胞は、より小さな油滴を蓄積し、成熟の程度が低下していることを示唆しています。 DHTは、トリグリセリドへの標識脂肪酸の取り込みを減少させ、hMSCに由来する脂肪細胞におけるアセチルCoAカルボキシラーゼおよびDGAT2の発現をダウンレギュレートします。したがって、DHTはARを介した経路を介してhMSCの脂肪生成分化を阻害しますが、どちらのhMSCの増殖にも影響を与えません。
新たな証拠は、Wntシグナル伝達が間葉系前駆細胞の分化の調節に重要な役割を果たすことを示唆しています。細胞とそのテストステロンおよびDHTは、リガンド結合したアンドロゲン受容体とβ-カテニンの結合を促進し、後者を安定化させ、アンドロゲン受容体-β-カテニン複合体を核に移行させ、多数のWnt標的遺伝子を活性化します。二重免疫蛍光法および免疫沈降法の研究により、AR、β-カテニン、およびTCF-4は、テストステロン処理（100 nM）およびDHT処理（10 nM）細胞の両方の核に共局在していることが明らかになり、相互作用して繁雑。 β-カテニンとTCF-4はどちらも、C3H10T1 / 2細胞の分化に対するアンドロゲン効果の媒介に重要な役割を果たします。
テストステロンは、フォリスタチンを含むいくつかのWnt標的遺伝子の発現を調節します。筋形成に対するテストステロンの効果を仲介する上で重要な役割。アンドロゲンシグナルは、フォリスタチンを介してTGF-β/ SMAD経路に相互伝達されます。フォリスタチンは、invivoおよびinvitroでTGF-β/ SMADシグナル伝達をブロックします（図27.4）。
図27.4。骨格筋に対するアンドロゲン効果の媒介におけるWntシグナル伝達経路の役割。アンドロゲンは、リガンド化されたARとベータカテニンとの結合を促進し、後者を安定化し、AR-ベータ-カテニン複合体の核への移行を引き起こし、そこでTCF-4と結合して調節することにより、間葉多能性細胞の筋原性系統への分化を調節します。フォリスタチンを含む多くのWnt標的遺伝子の発現。これらのWnt標的遺伝子、特にフォリスタチンは、筋原性および脂肪生成性の分化を調節します。標準的なWnt経路の他のコンポーネントも示されています。 AR;アンドロゲン受容体; TCF-4：T細胞因子-4; APC：腺腫ポリポーシス結腸; Dsh：乱れた; GSK3：グリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ; LiCl：塩化リチウム。
テストステロン療法は、拍動性成長ホルモン（GH）分泌を増強し、血清インスリン様を増加させることが広く認識されています。思春期前後の少年および思春期の体質的遅延を伴う少年における成長因子I（IGF-I）濃度。テストステロンに関連したGH分泌の増加は、バーストごとに分泌されるGHの質量が大きくなり、各バースト内のGH分泌の最大速度が高くなる結果です。さらに、アンドロゲンは、GH分泌パルスの質量におけるナイクトヘメラルリズムの大きさを増加させます。 GH分泌のこの増加は、思春期の体質的な遅延を伴う男児におけるテストステロンの成長促進効果に寄与する可能性があります。アンドロゲンの投与は、男性の循環IGF-Iレベルを増加させ、筋肉内IGF-ImRNA発現をアップレギュレートすることも示されています。しかし、逸話的に、テストステロン療法は、下垂体切除術を受け、GHが不足している性腺機能低下症の男性でも除脂肪体重を増加させることが観察されています。これらのデータは、テストステロン療法がGH分泌と循環IGF-Iレベルを増強するかもしれないが、それが筋肉に対するテストステロンの同化作用を仲介するために必須ではないかもしれないことを示唆します。筋肉へのアンドロゲン効果の媒介における筋肉内IGF-Iシステムの役割もさらに調査する必要があります。